数百万人携带APOE4，这是已知的阿尔茨海默症最强遗传风险因子。新的研究表明，这种基因变异可能在记忆问题变得明显之前就开始改变大脑活动。来自格拉德斯通研究所的研究人员已经绘制出一系列分子序列，可以帮助解释这些早期影响。他们的发现也指向了一种可能逆转部分变化的方法。在《自然老龄化》上发表的一项使用小鼠模型的研究中，研究人员发现APOE4增加了一种名为Nell2的蛋白质的产生。更高的Nell2水平导致神经元缩水并异常活跃。那些年轻时脑部过度活跃的小鼠以后发展出了最严重的记忆问题。研究小组随后减少了Nell2的产生，即使在携带APOE4的成年小鼠中，神经元也回归到了正常的大小和放电行为。这个结果提高了未来针对Nell2的药物可能帮助面临阿尔茨海默症风险的APOE4携带者的可能性。“就我们所知，这是第一个直接研究APOE4在不同年龄对神经元功能影响的研究，”格拉德斯通的主要研究科学家、该研究的高级作者米莎·齐尔贝特博士说。“我们发现年轻小鼠的大脑电路发生了根本性变化，尽管他们在学习和记忆方面仍然正常，重要的是，这些变化预示着老年时认知缺陷的发展。” 阿尔茨海默症的主要遗传风险因素APOE4是APOE基因的三种常见形式之一，但与其他形式相比，它与阿尔茨海默症风险的联系要强得多。大约每四个人中就有一个携带APOE4，预计在60%到75%的阿尔茨海默症患者身上都会出现这一变体。“这项研究是阿尔茨海默症研究领域的一次重大突破，”格拉德斯通神经疾病研究所副主任、该研究的高级作者黄亚东博士表示。“它为更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能以增加认知衰退的风险打开了大门，并为开发可以早期阻止APOE4有害影响的疗法铺平了道路。”APOE4使记忆电路早期过度活跃早期的研究已经发现，在中年之前，携带人类APOE4的个体表现出异常高的大脑活动。这种早期的过度活跃也与后来的认知衰退相关。尚不清楚的是，APOE4如何产生这些细胞变化，以及为什么它们会在生命的后期促成记忆问题。为此，研究人员研究了年轻小鼠的脑活动记录，并检查了它们大脑中的单个神经元。携带APOE4的年轻小鼠在海马体的两个区域表现出过度的神经元活动，而海马体是一个与记忆中心密切相关的脑区。值得注意的是，这些同一海马区域在携带APOE4的人群中也发现了过度活跃。“我们发现年轻小鼠的过度活跃程度预测了他们在后来的空间学习和记忆测试中的表现，”发表新论文的第一作者、齐尔贝特和黄共同指导的科学家丹尼斯·塔布埃纳博士说。科学家们还将这些动物与携带APOE3的小鼠进行了比较，后者是与人类阿尔茨海默病风险较低相关的APOE基因变体。受影响脑区的APOE4小鼠的神经元比携带APOE3的小鼠要小。较小的神经元往往更容易对刺激作出反应，从而更可能过度放电。APOE3小鼠的海马神经元最终也变得更加兴奋，但这一变化直到动物变老时才出现。“这表明APOE4加速了一种类似于正常老化的过程，这可以解释为何携带该基因变体的人在生活早期更可能发展出阿尔茨海默病，”黄说。影响来源于神经元内的APOE4健康大脑中的大部分APOE4是由星形胶质细胞（帮助支持神经元的细胞）产生的。因此，研究人员长期以来怀疑星形胶质细胞在APOE4与阿尔茨海默症风险之间的联系中发挥了重要作用。新的结果则指向了不同的方向。根据研究人员的说法，与APOE4相关的海马体过度活跃性完全是由神经元自身产生的APOE4驱动的。“当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，什么也没有改变，”齐尔贝特表示。“但当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大，并开始恢复正常功能。”Nell2作为一个可能的治疗靶点，研究人员接下来寻找负责使APOE4神经元变小和更兴奋的分子过程。他们检查了海马中几种类型细胞中单个细胞的基因活动模式。该分析强调了Nell2。这种分子在携带APOE4的神经元中的水平异常高。然后，研究人员使用CRISPR技术进行进一步的研究。