数据可用性 FXR–linafexor复合物的晶体结构已根据PDB ID 9LQ3存档于PDB中，该复合物与SRC2的第二个LXXLL肽基序结合。与PDB ID 7D42下的tropifexor结合的结构的linafexor结合FXR复合物的叠加图可以在这里找到。转录组学数据已上传至国家基因组数据中心（https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa/；参考ID CRA038114）。本论文提供了源数据。 参考文献 Evans, R. M. & Mangelsdorf, D. J. 核受体、RXR及大爆炸。细胞 157 ，255–266 (2014)。 文章 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Parks, D. J.等。胆汁酸：孤儿核受体的天然配体。科学 284 ，1365–1368 (1999)。 文章 ADS CAS PubMed Google Scholar Schalm, S. W.等。初级结合胆汁酸的昼夜血清水平。通过特定放射免疫测定法评估结合胆酸和氯代氧胆酸。肠道 19 ，1006–1014 (1978)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Hofmann, A. F. & Hagey, L. R. 胆汁酸化学和生物学及其临床应用的关键发现：过去八十年的历史。脂质研究杂志 55 ，1553–1595 (2014)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Cowen, A. E., Korman, M. G., Hofmann, A. F. & Thomas, P. J. 静脉注射标记胆汁酸后血浆辐射活度的消失。胃肠病学 68 ，1567–1573 (1975)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Hansen, H. H.等。人类可转化的GAN饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠模型。BMC胃肠病学 20 ，210 (2020)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Matsumoto, M.等。改善的小鼠模型，可快速发展为非酒精性脂肪肝炎的纤维化。国际实验病理学杂志 94 ，93–103 (2013)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Fukumoto, Y.等。α-萘异硫氰酸酯引起的肝脏紊乱研究。肝脏胃肠病学 27 ，457–464 (1980)。 CAS PubMed Google Scholar Fickert, P.等。一种新的外源性诱导小鼠模型，用于硬化性胆管炎和胆道纤维化。美国病理学杂志 171 ，525–536 (2007)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Sanyal, A. J.等。Tropifexor用于非酒精性脂肪肝炎：适应性随机安慰剂对照第2a/b期试验。自然医学 29 ，392–400 (2023)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Neuschwander-Tetri, B. A.等。法尼醇X核受体配体obeficholic acid用于非肝硬化、非酒精性脂肪肝炎（FLINT）：一项多中心随机安慰剂对照试验。柳叶刀 385 ，956–965 (2015)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Holt, J. A.等。定义一种新型生长因子依赖信号级联，以抑制胆汁酸生物合成。基因发展 17 ，1581–1591 (2003)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Han, S.等。KLF15-Fgf15轴对胆汁酸合成的昼夜控制。自然通讯 6 ，7231 (2015)。 文章 ADS CAS PubMed Google Scholar Inagaki, T.等。成纤维生长因子15作为肠肝信号调节胆汁酸稳态。细胞代谢. 2 ，217–225 (2005)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Sherman, C. A. & Hanson, R. F. 胆汁酸生物合成：7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮在胆囊瘘大鼠中的代谢。类固醇 27 ，145–153 (1976)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Wouters, O. J., McKee, M. & Luyten, J. 估计2009-2018年将新药推向市场所需的研究和开发投资。美国医学协会杂志 323 ，844–853 (2020)。 文章 Google Scholar Thomas, D. W.等。2006-2015年临床开发成功率（生物技术创新组织，Biomedtracker，Amplion，2016）。 Arrowsmith, J. & Miller, P. 试验观察：2011-2012年第二和第三阶段的流失率。自然评论药物发现 12 ，569 (2013)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Scannell, J. W., Blanckley, A., Boldon, H. & Warrington, B. 诊断制药研发效率下降的原因。自然评论药物发现 11 ，191–200 (2012)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Derendorf, H. & Meibohm, B. 药代动力学/药效学（pk/pd）关系的建模：概念和视角。药物研究 16 ，176–185 (1999)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Kuipers, F., Bloks, V. W. & Groen, A. K. 超越肠道肥皂–胆汁酸在代谢控制中的作用。自然评论内分泌学 10 ，488–498 (2014)。 文章 CAS PubMed Google Scholar Li, T. & Chiang, J. Y. L. 胆汁酸作为代谢调节因子：更新。当前胃肠病学意见 39 ，249–255 (2023)。 文章 PubMed Google Scholar de Aguiar Vallim, T. Q., Tarling, E. J. & Edwards, P. A. 胆汁酸在代谢中的多重作用。细胞代谢 17 ，657–669 (2013)。 文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Feng, Y.等。非12-羟基胆汁酸的综合分析揭示出非酒精性脂肪肝替代途径受抑制的分子图