来自VIB、鲁汶大学、英国痴呆症研究所（UK-DRI）和Muna Therapeutics的研究人员，在欧洲研究委员会（ERC）的资助支持下，识别出一个重大的生物学转变，可能有助于确定阿尔茨海默病在大脑中的变化最终是否会导致痴呆症。研究团队使用来自认知健康的百岁老人和有无认知衰退的老年人的捐赠脑组织样本，发现与疾病进展和抵抗力相关的不同细胞程序和免疫细胞状态。发表在《自然医学》上的研究结果指出，大脑的常驻免疫细胞小胶质细胞的改变可能是未来阿尔茨海默病治疗的重要关注点之一。鲁汶大学脑科学中心的巴特·德·斯特罗珀教授（VIB-KU Leuven），ERC资助者和本研究的共同高级作者之一表示：“这是一个与许多合作伙伴的激动人心的旅程。研究完全基于人类捐赠材料，提供了对阿尔茨海默病进展到痴呆症一种韧性机制的洞察。” 为什么阿尔茨海默病病理并不总是导致痴呆症？ 阿尔茨海默病在全球影响超过5500万人。它通常与大脑中淀粉样β斑块和tau缠结的积累有关。然而，这些生物标志物并不总是与一个人的心理状态相匹配。有些人积累了大量的斑块和缠结，但仍然保持认知健康。这导致科学家们更加关注大脑细胞如何对这些异常蛋白质作出反应，而不仅仅是测量病理的数量。小胶质细胞似乎尤其重要。这些免疫细胞帮助监测和保护大脑，但随着阿尔茨海默病的进展，它们的行为可能会发生剧烈变化。通过理解这些变化，研究人员可能能够解释为什么有些人能够保持韧性，并识别出预防认知衰退的新方法。新的发现表明，人们能够通过不止一种生物途径抵抗阿尔茨海默病相关的损伤。通过比较痴呆症患者、非痴呆症患者和认知健康的百岁老人（年龄超过100岁）的大脑组织，研究人员识别出与保护免受该疾病影响相关的不同小胶质细胞反应。鲁汶大学的马克·菲尔斯教授（VIB-KU Leuven），本研究的共同高级作者补充道：“更好地理解大脑如何抵抗疾病将为预防神经退行性病变和痴呆症的治疗提供新的途径。” 映射阿尔茨海默病的关键转变 为了研究韧性是如何发展的，研究团队结合了两种先进的方法，这两种方法在个体细胞水平上检查组织（空间转录组学和单细胞测序）。这些技术使研究人员能够识别出六个不同的组织区域，看起来代表了阿尔茨海默病进展的不同阶段。一个特别重要的转变将以淀粉样β斑块为主的区域与与tau病理和神经退行性病变相关的区域分开。这个转变伴随着小胶质细胞行为的重大变化。在疾病过程的早期阶段，小胶质细胞进入与淀粉样斑块相关的炎症状态。在后期阶段，它们进入一种与tau病理同时出现的不同抗原呈递状态。抗原呈递是一个过程，其中免疫细胞展示分子材料以帮助协调免疫反应。在这种情况下，这一变化可能标志着一个生物学转折点，帮助确定阿尔茨海默病病理是否继续导致脑细胞损伤和痴呆症。 两条生物路径通往阿尔茨海默病的韧性 研究人员还发现，韧性在每个人身上的表现并不相同。已经发展出淀粉样斑块但仍然没有痴呆症的八旬老人显示出早期的小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并没有进入与疾病进展相关的后期免疫状态。百岁老人则走上了不同的路径。他们的大脑激活了后期的小胶质细胞程序，但这一反应在很大程度上与tau累积无关。换句话说，与某些人身上的神经退行性病变相关的细胞状态似乎与其他人身上的损害效应分开。这表明，韧性不仅仅是避免阿尔茨海默病病理的问题。它也可能依赖于大脑如何控制、重定向或调整其对这种病理的反应。 阿尔茨海默病治疗的新方向 这些结果可能支持开发更精确的阿尔茨海默病疗法。未来的治疗可能不仅仅专注于去除淀粉样斑块，而是旨在维护有益的早期小胶质细胞活动或影响不同小胶质状态之间的转变。与这些转变相关的分子可能成为有价值的治疗靶点。时机也可能是关键。在大脑达到炎症反应启动的临界点之前，治疗可能会最有效。