剑桥大学的研究人员发现，激活和阻断同一大脑受体都可以促进减肥的原因。这一发现可能帮助科学家开发更有效且可能在联合使用时效果更好的肥胖治疗方法。这项发表在《自然代谢》期刊上的小鼠研究发现，结果取决于针对大脑的哪个部分。激活脑干中的受体减少了食欲，而在下丘脑中阻断相同的受体则通过不同的机制产生了类似的减重效果。 全球有超过十亿人正在与肥胖作斗争，肥胖会增加患2型糖尿病、心血管疾病和癌症等疾病的风险。减重可以降低部分风险，但仅通过饮食和锻炼实现显著的减重是困难的。 现代减肥药物如何针对大脑 近年来，新一代减肥药物应运而生，这些药物作用于与食欲相关的特定受体。通过影响这些受体，药物可以减少食物摄入，促进减重，并帮助调节血糖水平。包括Wegovy和Ozempic在内的几种广泛使用的药物激活一种称为胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的蛋白受体。其他肥胖治疗方法同时作用于GLP-1R和另一种称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的受体。这个第二个目标给科学家们带来了一个不寻常的难题。一些药物，如Mounjaro和Zepbound，激活GIPR，而其他药物如MariTide则阻断它。尽管对同一受体产生相反的效果，但这两种方法都可以帮助促进减重。剑桥大学代谢科学研究所的研究人员着手了解原因。他们在小鼠身上的实验揭示了两种类型的GIPR药物通过大脑不同区域发挥作用。研究人员还发现，这些方法与某些基于GLP-1的减肥药物结合使用时，可以增加减重效果。 追踪GIPR在不同大脑区域的活动 为了确定负责这些效应的大脑区域，研究团队使用基因工程小鼠分别切除特定区域的GIPR。一组小鼠在脑干中缺失GIPR，这一区域位于脊髓上方负责食欲和恶心的调节。另一组在下丘脑中缺失该受体，下丘脑是调节饥饿和体重的重要脑区。第三组为普通未改造的小鼠，作为对照。科学家们用不同组合的GIPR激动剂（激活受体）、GIPR拮抗剂（阻断受体）和GLP-1药物对动物进行处理。随后，他们监测食物摄入、体重、脂肪量、血糖控制和脑活动。比较不同组别后，研究团队确定了每种治疗作用的部位。结果显示，GIPR激动剂主要通过脑干发挥作用。激活该区域的GIPR减少食欲，导致体重下降。 解除饱腹感的脑部“刹车” GIPR拮抗剂则采取了不同的路径。研究人员发现，阻断GIPR主要通过下丘脑促进减重。在这个区域，GIPR似乎作为一种“刹车”存在，限制大脑干对身体饱腹信号的反应强度。阻断该受体有效地释放了这“刹车”，使饱腹信号的效果更强。研究人员还发现，阻断GIPR可能增强针对淀粉酶受体的新药物的效果。这表明GIPR拮抗剂可能最终有助于增强几类不同的肥胖治疗方法。 更强效肥胖药物组合的线索 研究结果帮助解释了诸如MariTide等治疗为何有效。MariTide目前处于第三阶段临床试验，结合了GIPR拮抗和GLP-1受体激动。理解这些不同路径如何相互作用，可能还有助于研究人员在未来设计更有效的肥胖药物组合。研究的第一作者、剑桥大学代谢科学研究所的Jo Lewis博士表示：“理解哪些脑回路响应这些药物，以及它们是如何响应的，可以帮助我们设计出产生更多减重且副作用更少的更好药物，并可能与其他肥胖药物组合使用以产生更大的效果。我们的工作也增强了大脑在肥胖治疗中的核心作用的想法。肥胖药物不仅仅对肠道或胰腺发挥作用。相反，它们对特定可识别的大脑回路具有重要影响，这些回路调节食欲和食物摄入。”这项研究得到了医学研究委员会和威尔康的资助。