主要内容：长期以来，人们认识到营养可以调节抗肿瘤免疫，这一认识早于将炎症视为癌症标志的发现。随着对抗肿瘤免疫的理解不断发展，个性化医学中根据饮食来降低癌症风险和改善治疗结果的兴趣重新燃起。免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了许多癌症的治疗，但只有一小部分患者能够获得持久的反应，这强调了识别宿主效能决定因素的必要性。在过去十年的研究中，肠道微生物群作为ICI反应的可靶向调控因子得到确立，饮食塑造微生物和代谢状态，从而影响免疫功能。肠道失调是肥胖的一个标志性特征，连接了饮食、微生物组和健康风险因素；然而，流行病学研究却矛盾地显示，高BMI与几种癌症类型（包括肺癌和黑色素瘤）中改善的ICI反应相关。考虑到肥胖病理生理的多元特性，使用当前的实验模型来解除肥胖对ICI有效性的贡献是具有挑战性的。常见的临床前肥胖模型的主要限制是它们的简约性，未能捕获人类这种病症的复杂性。在人类历史的大部分时间里，饮食摄入是受营养物质可用性限制的，但工业化使许多群体能够随意获得食物，尽管饮食成分差异很大。相比之下，超越简化方法的行为和免疫学研究在发现阶段已产生前所未有的有机体生理洞见。利用这种方法澄清肥胖与ICI有效性之间的关系，我们更精准地模拟了饮食摄入，使用更现实和多样的体内饮食模型，剖析肥胖对ICI反应的多重影响，主要以肺癌作为中心模型。饮食塑造代谢和免疫状态：传统的小鼠饮食诱导肥胖模型往往无法反映食物消费的复杂性及其与人类群体体重的关系，通常依赖于由猪油提供的45%至60%卡路里的饮食。为了解决这个问题，我们设计了一系列12种小鼠饮食，以更好地反映人类饮食模式的变化。除了传统的低脂、高脂和西方饮食外，我们还使用多样的成分作为蛋白质（酪蛋白、大豆、鱼、蛋白、牛肉和豌豆蛋白）、碳水化合物（玉米淀粉、麦芽糊精、小麦、大米、土豆、蔗糖、果糖以及水果和蔬菜粉）、脂肪（大豆油、玉米油、鲱鱼油、棕榈仁油、黄油、猪油、亚麻籽油和橄榄油）以及纤维（纤维素、菊粉、果胶和洋车前子）来源，以模拟地中海、日本、纯素、美国（有无阿斯巴甜）和生酮饮食。考虑到纤维的已知益生元活性，我们还设计了三种饮食，用洋车前子、菊粉或果胶替代经典低脂饮食中的纤维素。经过15周后，针对不同饮食模型，我们观察到了体重范围的不同，以及体组成、葡萄糖耐受性、血清胰岛素和血清瘦素水平的多样分布。根据这些参数生成了复合代谢评分，评分越高，意味着代谢功能障碍越严重。饮食成分影响代谢状态和外周免疫，经过15周，饮食脂肪、碳水化合物和蛋白质的热量比例。体重变化，平均体重与在基线（非肿瘤携带）和终点（肿瘤携带）时的血液流式细胞术相关性，血液免疫细胞、代谢参数与营养成分的相关关系。气泡颜色代表斯皮尔曼相关系数，气泡大小表示P值。