加州大学河滨分校的研究人员提出了一个新的解释，说明阿尔茨海默病可能是如何开始的。该疾病不是主要由大脑中的斑块积累引起的，而是可能在一种蛋白质干扰另一种蛋白质在神经细胞内的正常功能时开始。多年来，阿尔茨海默病的研究主要集中在β-淀粉样蛋白（a-beta）上，这是一种在患者大脑中形成团块的蛋白质。这个想法得到了支持，因为遗传突变会增加a-beta水平，从而导致早发型阿尔茨海默病。然而，尽管进行了数千项旨在去除a-beta的临床试验，这些治疗方法大多未能阻止疾病或逆转其进程。科学家们也长期知道，另一种名为tau的蛋白质在阿尔茨海默患者的大脑中积累。至于tau与a-beta之间的确切关系，仍然不确定。加州大学河滨分校化学教授及研究主要作者瑞安·朱利安表示：“阿尔茨海默病的诊断除了具有痴呆症状外，还需要a-beta和tau在大脑中的积累。但许多实验室聚焦于其中一个的作用，而忽视了另一个。”这项研究发表在《国家科学院院刊》中，指出这两种蛋白质之间存在直接的相互作用。a-beta和tau可能是如何相互作用的tau通常有助于稳定称为微管的微观结构。这些小管状结构在神经细胞内充当运输路线，将基本材料送往神经元的不同部分。如果微管无法正常工作，神经元在运输生存和沟通所需的分子方面将面临困难。研究小组注意到，tau中负责附着于微管的部分在大小和结构上与a-beta非常相似。这个观察促使他们思考a-beta是否也可以结合微管。为了进行调查，科学家们为a-beta附上了荧光标记。通过追踪其运动和光发射的变化，他们能够确定何时该蛋白质附着于微管。他们的实验揭示，a-beta和tau在微管上的结合强度相似。因此，当a-beta在神经元内积累时，它可能将tau推出其正常位置。“我们的研究表明，β-淀粉样蛋白与tau在微管上的结合位点竞争，而a-beta可以防止tau正确发挥功能，”朱利安说。阿尔茨海默病的新可能触发因素根据研究人员的说法，阿尔茨海默病可能开始于a-beta将tau从微管中挤出。一旦发生这种情况，细胞内部的运输网络可能开始崩溃。与此同时，tau可能开始异常行为。没有与微管的正常相互作用，这种蛋白质可能会聚集在神经元的不同区域，而这些区域通常并不属于它。这一模型表明a-beta和tau的积累可能是潜在细胞问题的结果，而不是疾病的最初原因。这个想法或许可以解释阿尔茨海默病研究中的一些长期难题。例如，构成a-beta的斑块通常是在细胞外形成的。如果关键损害发生在a-beta干扰tau的过程中，那么这些外部斑块可能不会直接干扰tau或它所支持的微管。衰老、自噬和微管提出的机制与证据相符，表明大脑的自然回收过程在衰老过程中变得不那么高效。自噬通常会从细胞中去除不需要的蛋白质，包括a-beta。随着老年人自噬的减缓，a-beta可能在神经元内部积累，并逐渐与tau争夺微管的进入权。其他观察也支持这一理论。一些近期研究报告称锂可能降低阿尔茨海默病的风险，而早期研究发现锂有助于稳定微管。这些发现提出了保护微管有助于抵消a-beta造成的一些有害效果的可能性。对未来治疗的影响如果未来的研究确认这些结果，可能会影响阿尔茨海默药物开发的方向。研究人员可能不会仅仅专注于去除蛋白质团块，而是针对a-beta与微管之间的相互作用。另一种潜在的策略是增强细胞在a-beta在神经元内部积累之前清除它的能力。朱利安相信这些发现有助于将许多以前未连接的观察联系在一起。“这个想法有助于理解许多以前看似无关的结果，”朱利安说。“它给我们提供了一个更清晰的画面，说明神经元内部可能发生了什么问题以及新治疗可能从何处开始。”