阿尔茨海默病中淀粉样斑块的插图，这些斑块在阿尔茨海默病中围绕脑细胞堆积 JUAN GAERTNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alamy 迄今为止最大的阿尔茨海默病基因研究已经确定了 127 个与此病相关的基因位点，其中 48 个是新的。该研究还指出了几种可以作为药物靶点优先考虑的基因以及与更高遗传风险相关的细胞类型。“阿尔茨海默病遗传学正处在一个激动人心的时期，”马萨诸塞州总医院的鲁道夫·坦齐表示，他在 1987 年提供了第一个与阿尔茨海默病相关的基因 APP 的证据。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症原因，具有高度的遗传性，双胞胎研究表明，遗传因素可以解释一个人风险的约 60% 到 80%。许多基因已被发现与此有关，其中最主要的就是 APOE。从父母那里继承一个这个基因变体（称为 APOE4）使得一个人发展阿尔茨海默病的可能性是没有该变体的人的两到三倍，而从父母那里同时获得两个 APOE4 的副本可以使风险增加到 12 倍。但健康和生活方式也发挥了重要作用，甚至那些似乎在基因上注定要患上阿尔茨海默病的人，有时也能够避免。“有些人有这两个风险变体，但从未发展出阿尔茨海默病，”阿姆斯特丹自由大学的丹妮尔·波斯图玛说。为了更好地理解遗传因素，她和她的同事分析了近 11 万名被诊断为阿尔茨海默病的人的基因组数据，以及大约 7.4 万名至少有一个父母患有此病但自己年龄尚小未发展出此病的人。他们将这些数据与大约 260 万名没有阿尔茨海默病的人的数据进行比较，以找出在该疾病中更强的遗传活动。这揭示了与阿尔茨海默病相关的 127 个基因，其中 48 个之前未与此病相关。这些新发现的基因为阿尔茨海默病背后的机制提供了线索，这些机制仍然未被很好理解。这种疾病特征是脑中出现淀粉样β和tau蛋白的异常积聚。免疫细胞，包括一种称为小胶质细胞的细胞，也会迁移到该区域，最初帮助清除这些蛋白质堆积，但随着病情的进展会导致炎症。波斯图玛的团队观察到，阿尔茨海默病风险变体可能导致小胶质细胞基因的表达增加和神经元基因的表达减少，这与之前关于阿尔茨海默病中的炎症和神经元功能降低的报告相符。“虽然发现的前四个阿尔茨海默基因都指向淀粉样β沉积，但许多依然涉及淀粉样蛋白，而大多数新基因则涉及免疫和神经炎症的作用，”坦齐说。团队发现，具有与阿尔茨海默病相关的基因变体的人所表达的来自三种神经元类型的基因较弱，与其它变体相比。“这些是阿尔茨海默大脑中最早消失的神经元，”波斯图玛说，尽管她无法确定这种消失是阿尔茨海默病的原因还是结果。波斯图玛和她的同事在新标记的基因中突出了五个潜在的药物靶点。其中三个已知与免疫反应有关。“也许我们应该更多地考虑针对免疫系统的药物，而不仅仅是抗淀粉样蛋白的药物，因为大部分资金过去主要集中在这里，”加利福尼亚大学旧金山分校的谢亚·安德鲁斯说。他们标记的其他两个靶点是 UBE2V1 和 SPATA2，这似乎与多种神经退行性疾病相关。安德鲁斯认为，需要采取多药物的方法来治疗阿尔茨海默病，有些药物针对淀粉样蛋白，有些针对tau，还有其他针对免疫系统的药物，所有这些药物应与健康的生活方式相结合，以预防认知衰退。“这项工作表明，阿尔茨海默病的风险是多方面的，并不是只有一种生物学或细胞类型在起作用，”英国卡迪夫大学的丽贝卡·西姆斯说。“这还表明，我们需要使用更复杂的模型，例如共培养[在实验室中一起培养几种细胞类型]或类器官来探讨疾病中的细胞相互作用。”研究中约 90% 的人是欧洲血统，但该研究涵盖了一种多种族的设计，因此这是朝着代表广泛血统的研究迈出的一步，西姆斯表示。目前，基因检测在预测人们的阿尔茨海默病风险方面能力有限，但安德鲁斯表示，这样的研究可能使其更有用。改进的检测可以识别稍微高风险的人，促使他们进行更定期的筛查或鼓励他们发展一种生活方式，以试图抵消这一风险。“我们不想对此过于决定性，因为风险的增加并不是决定性的，”他说。