乌尔苏拉·奎特瑞称之为“化合物10”，这是一种由她的研究团队开发的化学物质，可能减缓阿尔茨海默症的进展。奎特瑞是苏黎世联邦理工学院的分子药理学教授，迄今为止已经在小鼠身上测试了这一实验性治疗。结果令人鼓舞。与痴呆相关的神经细胞死亡显著减缓，接受治疗的动物寿命更长。化合物的研究始于近20年前，当时奎特瑞从开罗的艾因沙姆斯大学医院的一位医生和同事那里获得了脑组织样本。这些组织是从痴呆患者以及非痴呆患者在肿瘤手术中切除的。 阿尔茨海默症的新药靶点 奎特瑞利用这些样本研究了一种名为GRK2的酶，这一直是她研究的重点。GRK2在许多人体细胞中发挥重要的调节作用。它帮助细胞适当地响应信号、压力和拉伸。这种酶在包括心脏和大脑在内的器官中活跃，并帮助维持正常的神经细胞功能。通过在分子水平上分析开罗的组织样本，并在小鼠中进行实验，奎特瑞和她的同事发现GRK2在痴呆中发挥的重要作用。她们的研究结果最近发表在《细胞报告医学》期刊上。 当GRK2停止工作时会发生什么 GRK2在细胞中以两种形式存在。一种是正常和功能性的，另一种则被细胞代谢失活。奎特瑞的团队发现，在痴呆患者的大脑组织中，失活形式的GRK2数量异常增多。研究人员在小鼠中观察到了相同的模式，特别是在阿尔茨海默症小鼠模型中。他们还发现，失活的GRK2可以在痴呆期间聚集在脑细胞内部。这些聚集物会收集在线粒体（细胞的“发电站”）上，从而干扰正常功能并造成损害。“GRK2聚集物阻塞了线粒体的孔，从而减少它们可以提供的能量，导致细胞内部出现压力，”奎特瑞解释道。 小鼠实验揭示了另一个重要影响。失活的GRK2似乎增加了淀粉样β的产生，这是一种被认为是阿尔茨海默症主要原因的蛋白片段。这个过程可能会自我反馈。淀粉样β对神经细胞施加额外的压力，而这种压力鼓励形成更多的失活GRK2和更多的GRK2聚集物。结果是一个恶性循环，可能促进痴呆的进展。 化合物10打破了有害循环 为了打断这一过程，奎特瑞和她的同事们创建了几种化学化合物，并在细胞培养和小鼠中测试它们。化合物10表现尤为有效。它阻止了GRK2分子形成聚集物，从而使线粒体功能更好。研究人员还观察到细胞中积累的淀粉样β减少，同时神经细胞更好地维持其功能并避免死亡。其效果不限于大脑。在小鼠中，化合物10还有积极的心脏功能和衰老过程影响。一个明显的例子是，年长的动物出现更少的白发。 对衰老的意外影响 化合物10的广泛影响表明，干扰GRK2聚集可能影响的不仅是与阿尔茨海默症相关的过程。除了保护神经细胞和支持线粒体功能外，这种化合物似乎还对心脏有益，并影响小鼠的一些衰老迹象。然而，这些发现仍处于临床前阶段。化合物10尚未发展为人类的治疗。 为什么阿尔茨海默症研究需要多年 研究人员已申请对化合物10的专利，基础研究阶段现已完成。“这花费了这么久，仅仅是因为阿尔茨海默症研究中的一切都需要很长时间，”奎特瑞解释道。由于阿尔茨海默症是一种与年龄相关的疾病，团队需要使用年长的动物进行实验。在小鼠中，这意味着工作对象年龄大约在一年半到两年之间。每个实验还可能需要大约一年半到两年的时间，才能使研究人员拥有足够的信息来得出结论和设计下一个研究。“这比癌症研究慢得多，”奎特瑞说，苏黎世联邦理工学院目前正在寻找一家有意帮助推动该化合物进入下阶段药物开发的公司。 治疗阿尔茨海默症的不同方法 “阿尔茨海默症是一种非常复杂的疾病，”奎特瑞说。现有的药物并不能治愈阿尔茨海默症。充其量，它们只能将其进展延迟几个月。“这就是为什么我们现在确定了以GRK2为目标的新的靶蛋白以及通过GRK2起作用的活性成分的原因，这与现有的阿尔茨海默症药物的机制不同。