数据可用性 本研究所支持的所有数据均在文章及其补充信息中提供，后者包括未裁剪的Western blot扫描、基因分型引物序列、qPCR引物序列、shRNA寡核苷酸序列和sgRNA寡核苷酸序列。人类公开可用的稀有变异负担关联结果（表1）来自GeneBass数据库（https://app.genebass.org）。来自高表达RalA-WT、RalA(G23V)或RalA(S28N)的小鼠肝组织的质谱数据已在FigShare上存放，链接为https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32229999（参考文献57）。源数据已随本文提供。代码可用性 本研究中未使用自定义代码。参考文献 Goldstein, J. L. & Brown, M. S. 胆固醇与冠状动脉的一个世纪：从斑块到基因到他汀类药物。Cell 161, 161–172 (2015)。文章 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Luo, J., Yang, H. & Song, B. L. 胆固醇稳态的机制与调节。Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 225–245 (2020)。文章 CAS PubMed Google Scholar Applebaum-Bowden, D. et al. 通过膳食胆固醇下调低密度脂蛋白受体。Am. J. Clin. Nutr. 39, 360–367 (1984)。文章 CAS PubMed Google Scholar Feingold, K. R. et al. 在Endo text中（编辑 K. R. Feingold等）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570127/（国家医学图书馆，2000年）。Horton, J. D., Cuthbert, J. A. & Spady, D. K. 膳食脂肪酸通过改变LDL受体蛋白和mRNA水平调节肝脏低密度脂蛋白（LDL）运输。J. Clin. Invest. 92, 743–749 (1993)。文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Lecerf, J. M. & de Lorgeril, M. 膳食胆固醇：从生理到心血管风险。Br. J. Nutr. 106, 6–14 (2011)。文章 CAS PubMed Google Scholar Silverman, M. G. et al. 降低LDL-C与不同治疗干预之间的心血管风险降低的关联：系统评估和荟萃分析。J. Am. Med. Assoc. 316, 1289–1297 (2016)。文章 CAS Google Scholar Horton, J. D., Cohen, J. C. & Hobbs, H. H. PCSK9的分子生物学：它在LDL代谢中的作用。Trends Biochem. Sci. 32, 71–77 (2007)。文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Zelcer, N., Hong, C., Boyadjian, R. & Tontonoz, P. LXR通过依赖于Idol的LDL受体泛素化调节胆固醇摄取。Science 325, 100–104 (2009)。文章 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Newman, C. B. et al. 他汀类药物的安全性及相关不良事件：美国心脏协会的科学声明。Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 38–81 (2019)。文章 Google Scholar Ah, Y. M., Jeong, M. & Choi, H. D. 低或中等强度他汀加依泽替米贝联合疗法与高强度他汀单药治疗的比较安全性和疗效：随机对照研究的荟萃分析。PLoS ONE 17, e0264437 (2022)。文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Calapai, F. et al. 对于evolocumab的不良反应：来自EudraVigilance的真实世界数据分析。Pharmaceuticals 17, 364 (2024)。Tsouka, A. N., Tellis, C. C. & Tselepis, A. D. PCSK9抑制剂的药理学：现状与未来展望。Curr. Pharm. Des. 24, 3622–3633 (2018)。文章 CAS PubMed Google Scholar van Dam, E. M. & Robinson, P. J. Ral：膜运输的介导者。Int. J. Biochem. Cell Biol. 38, 1841–1847 (2006)。文章 PubMed Google Scholar Shirakawa, R. & Horiuchi, H. Ral GTP酶：外排作用和肿瘤形成的重要介导者。J. Biochem. 157, 285–299 (2015)。文章 CAS PubMed Google Scholar Bos, J. L., Rehmann, H. & Wittinghofer, A. GEF和GAP：小G蛋白控制中的关键元素。Cell 129, 865–877 (2007)。文章 ADS CAS PubMed Google Scholar Goldstein, J. L., DeBose-Boyd, R. A. & Brown, M. S. 膜固醇的蛋白质传感器。Cell 124, 35–46 (2006)。文章 ADS CAS PubMed Google Scholar Emmer, B. T. et al. 细胞LDL摄取的基因组规模CRISPR筛选。PLoS Genet. 17, e1009285 (2021)。文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Chen, X. W. et al. Ral GAP复合物将PI 3-激酶/Akt信号传导与胰岛素作用中的RalA激活联系起来。Mol. Biol Cell 22, 141–152 (2011)。文章 CAS PubMed Google Scholar Wolthuis, R. M., Zwartkruis, F., Moen, T. C. & Bos, J. L. Ras依赖性激活小GTP酶Ral。Curr. Biol. 8, 471–474 (1998)。文章 CAS PubMed Google Scholar Welsch, M. E. et al. 多价小分子Pan-RAS抑制剂。Cell 168, 878–889.e829 (2017)。文章 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Graham, S. E. et al. 遗传多样性在脂质的全基因组关联研究中的力量。Nature 600, 675–679 (2021)。文章 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar Broadaway, K. A. et al. 肝脏eQTL元分析揭示心代谢特征的潜在分子机制。Am. J. Hum. Genet. 111, 1899–1913 (