未能在晚期试验中成功的一种鼻用药物的有效性可能受到雌激素的影响。Sergei Babenko / Alamy。实验药物达文肽曾在治疗退行性脑病方面显示出希望，但超过10年前，一个关键的晚期试验却未能成功。达文肽的开发公司Allon Therapeutics随后停止了该药物的开发。但经过仔细检查，科学家们发现该药物在女性中可能实际上是有效的。深入研究后，他们现在透露，波动的雌激素水平可能影响药物到达大脑的数量，这引发了一个可能性，即其有效性——以及其他治疗药物的有效性——可能因我们体内的激素水平而异，如雌激素，在月经周期中波动。挪威奥斯陆大学的Jens Pahnke表示：“大脑疾病通常受到类固醇激素（如雌激素、孕激素和睾酮）的调节，这一点往往没有被考虑到，这是一个重大问题。”20多年前，以色列特拉维夫大学的Illana Gozes从一种名为活动依赖性神经保护蛋白（ADNP）的天然脑蛋白中提取了达文肽，而我们现在知道它受性激素的调控。达文肽在动物研究中增强了微管，这是大脑运输系统的一部分。这表明微管可以更有效地防止细胞内异常tau蛋白的有毒积累，例如在阿尔茨海默症中形成缠结的蛋白。但在2014年，鼻用制剂在针对进行性核上性麻痹的晚期试验中未能显示出效果，进行性核上性麻痹是一种由异常tau积累引起的罕见神经疾病。这促使参与该试验的Gozes回顾了研究中性别之间有差异的结果，但整体发现却混为一谈。为了看这是否适用于达文肽，Gozes及其同事首先分析了患有ADNP突变的雌性和雄性小鼠的基因活动，这使Gozes“真正体验到了如同灵光乍现一般”。他们发现每个性别改变的基因组几乎“没有任何共同之处”。她表示，他们还重新分析了达文肽的研究，按照性别划分结果，发现对于患有进行性核上性麻痹的女性，该药物似乎减缓了疾病的进展，并保护了与大脑损伤相关的症状，例如吞咽和说话困难。她说：“我看到，如果单独观察男性和女性，结果并不相同。”现在，研究人员给雄性和雌性小鼠注射了荧光标记的达文肽，发现当雌性小鼠的雌激素水平最高时，更高比例的药物到达了它们的头部。在分析由六名女性和两名男性组成的八名成年志愿者时，他们发现女性的循环血浆中药物的峰值浓度通常高于男性。这可能是由于雌激素能够影响血流、药物代谢和血脑屏障的通透性，Gozes说，这可能影响药物的吸收。Pahnke表示，像雌激素这样的激素是影响大脑功能许多方面的强效生物调节物，因此它们可能影响药物的表现。但这不仅仅关乎激素的存在或缺失，“还关乎我们在特定位置大脑中有多少每种激素”，Pahnke说，他正在开发一种成像技术来绘制这一点。“不同的位置可能对激素的反应不同。”Pahnke之前发现，抗多发性硬化药物芬戈莫德在女性亨廷顿病小鼠模型中的效果明显优于男性模型。但他警告说，Gozes最新的研究是在小鼠和一小组人群中进行的。“这些结果可能用于提出关于性别依赖性鼻用达文肽生物利用度的假设，但结论应谨慎对待。”尽管如此，Pahnke和Gozes都表达了相同的广泛观点：在试验中，激素状态很少被测量，即使结果已按性别分开，这可能意味着一个重要的生物变异来源被忽视。Gozes说：“研究人员在说的是，神经退行性疾病在每个性别中的表现是不同的，尽管药物是相同的，但激素状态将影响这种特定药物的作用。”达文肽目前已获得授权开发给位于特拉维夫的ExoNavis Therapeutics。Gozes说：“我们目前计划继续在ADNP综合症（由该基因突变引起的神经发育疾病）、进行性核上性麻痹等疾病中进行按性别分层的临床试验。”