主要结论 在孕期暴露于炎症的小鼠中，其后代在脑部和行为上出现了持久的自闭症样变化，这表明早期炎症可能以持续到成年的方式干扰大脑发育。一剂雷帕霉素迅速改善了这些变化中的几个，包括大脑过度活跃、癫痫风险、感官敏感性、重复行为和异常的大脑功能网络组织。这些发现表明，一些与自闭症相关的脑变化在成年后可能仍然是可治疗的，指向了可能针对基础通路而不仅仅是症状的治疗方法。雷帕霉素的效果是暂时的，并且重复给药会降低疗效，这使得雷帕霉素不太可能作为一种广泛应用的治疗。加州大学洛杉矶分校健康中心的一项新小鼠研究表明，孕期的炎症可以引发后代出现自闭症样变化，但同时这些脑部和行为影响可能在成年后通过短期使用免疫抑制药物雷帕霉素迅速且短暂地可逆。即使是中孕期的轻微炎症也已显示会导致后代出现自闭症样症状、异常的大脑生长、癫痫发作以及对日常感官输入的高度敏感，这种情况会持续到成年。在发表在《自然通讯》期刊上的研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，单剂量的雷帕霉素在大约两小时内显著改善了这些后代的脑部信号和行为症状，这段时间过短无法纠正由母体炎症所造成的基础物理脑改变。该研究并未将雷帕霉素视为人类治疗这些症状的可行方法，因为其效果是暂时的，并且重复剂量可能有毒性。相反，研究人员表示该药物的效果揭示了未来治疗发展中的新治疗靶点。“在这段短时间内达到的功能正常化水平暗示了可能的治疗作用的新机制，”研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校智力和发展障碍研究中心主任哈利·科恩布鲁姆博士表示。“这表明成年大脑可能比我们假设的更具适应性，即使早期发育造成的基础结构变化仍然存在。这指向了大脑的功能电路，而不仅仅是其物理结构，作为未来治疗方法的目标。”之前的研究表明，经历炎症的孕妇所生的后代更有可能出现与自闭症相关的特征，如重复行为和社交互动困难，以及大脑过度生长和感官处理失调，这些情况会持续到成年。此外，先前的小鼠自闭症研究中已显示，雷帕霉素通过抑制信号细胞生长和增殖的过度活跃通路，称为mTOR通路，从而改善症状。尚不清楚的是这些脑变化在成年后是否仍然是可修改的，以及雷帕霉素的益处是否来自长期结构修复或更快的功能变化。在本研究中，研究人员在妊娠早期给予孕小鼠轻微的炎症刺激，剂量过低以至于不会使母鼠显著生病。由此产生的后代发展出慢性脑部和全身性炎症、轻微的大脑过度生长、mTOR通路中细胞信号过度活跃、脑功能网络连接紊乱以及与自闭症相关的行为。当研究人员给予成年后代一剂雷帕霉素后，他们发现几乎每一项指标都有快速改善：曾经异常活跃的神经元平静下来，癫痫发生的敏感性下降，曾经沟通不畅的脑区重新组织成更典型的模式，而重复行为和感官过敏得到了缓解。这些变化发生在大约两小时内，这个时间太快，无法用通常需要更长时间的脑突触物理重组来解释。“这些结果重新框架了自闭症相关症状可能的治疗方法。如果成年脑仍然有能力实现功能正常化，那么某些自闭症的特征可能在不需要纠正基础结构差异的情况下成功应对，”论文的第一作者、加州大学洛杉矶分校神经外科副教授贾奈尔·勒贝尔博士表示。为了理解雷帕霉素快速作用机制，研究人员在治疗前后检查了脑细胞中的基因活性。研究发现，雷帕霉素逆转了与自闭症、癫痫和离子通道功能相关的基因的异常表达，特别是在兴奋性神经元中，表明该药物通过快速重新平衡脑细胞的兴奋性而非修复结构性脑差异发挥作用。这些发现表明，