文章发表时间：2026年8月3日 Katarzyna M. Groborz 1 na1，Melissa E. Truong ORCID：orcid.org/0000-0003-1526-1521 1 na1，Irma Stowe 1，Katherine E. Wickliffe 1，Bettina Lee 1，Stefan Bauernfried 1，Robert S. Jones ORCID：orcid.org/0000-0002-5283-8070 2，Emile Plise 2，Elizabeth S. Levy 3，Ponien Kou ORCID：orcid.org/0009-0008-2605-1398 3，Wyne P. Lee ORCID：orcid.org/0000-0002-3415-2710 4，Juan Zhang 4，Hanna Budayeva 5，Christopher M. Rose 5，Julia Nguyen ORCID：orcid.org/0009-0009-8518-2328 6，Malgorzata Kalinka 6，Marcin Drag 6，7，Nobuhiko Kayagaki ORCID：orcid.org/0000-0001-8129-1740 1，Kim Newton ORCID：orcid.org/0000-0002-4197-0340 1，Marcin Poreba ORCID：orcid.org/0000-0002-0214-6252 6 & … Vishva M. Dixit ORCID：orcid.org/0000-0001-6983-0326 1 《自然》（2026） 引用此文章 我们提供此手稿的未编辑版本，以便早期访问其发现。在最终发表之前，该手稿将经历进一步的编辑。请注意，内容中可能存在影响的错误，并且所有法律免责声明均适用。 摘要：半胱天冬酶-1，-4，-5和-11激活Gasdermin D（GSDMD）孔，导致细胞焦亡和白介素（IL）-1β及IL-18的释放。阻断这一路径在治疗炎症性疾病中具有治疗前景，但细胞可渗透的半胱天冬酶抑制剂在临床试验中未能成功。在这里，我们描述了选择性阻断焦亡和IL-1β分泌的共价半胱天冬酶抑制剂，尽管它们被健康细胞排除。这些抑制剂未能阻止依赖半胱天冬酶的细胞凋亡，这意味着GSDMD孔促进了它们的摄取。膜不可渗透的染料进入从焦亡中拯救的细胞，与GSDMD孔的瞬时膜通透性一致。半胱天冬酶抑制阻止而非延迟细胞死亡，与膜修复机制中和最初的GSDMD孔一致。抑制半胱天冬酶-1和-11在内毒性休克小鼠模型中抑制IL-1β和IL-18的产生，突显了利用GSDMD孔在炎症性疾病中进行靶向半胱天冬酶抑制的治疗潜力。这是订阅内容的预览，可通过您的机构进行访问。获取选项通过您的机构访问获取《自然》及其他54种《自然》系列期刊获取《自然+》，我们的最佳性价比在线访问订阅$32.99 / 30天随时取消订阅本期刊收到52期印刷版和在线访问每年$199.00，仅$3.83每期出租或购买本文价格因文章类型而异，从$1.95到$39.95，价格可能受计算时当地税收的影响，额外访问选项：登录了解机构订阅阅读我们的常见问题联系客户支持 作者信息 作者注：这些作者做出了同等贡献：Katarzyna M. Groborz, Melissa E. Truong 作者及所属机构 生理化学系，基因科技，南旧金山，美国 Katarzyna M. Groborz, Melissa E. Truong, Irma Stowe, Katherine E. Wickliffe, Bettina Lee, Stefan Bauernfried, Nobuhiko Kayagaki, Kim Newton & Vishva M. Dixit 药物代谢与药代动力学系，基因科技，南旧金山，美国 Robert S. Jones & Emile Plise 小分子药剂学系，基因科技，南旧金山，美国 Elizabeth S. Levy & Ponien Kou 转化免疫学系，基因科技，南旧金山，美国 Wyne P. Lee & Juan Zhang 蛋白质组学与基因组学技术，基因科技，南旧金山，美国 Hanna Budayeva & Christopher M. Rose 化学生物学与生物成像系，弗罗茨瓦夫科技大学，波兰弗罗茨瓦夫 Julia Nguyen, Malgorzata Kalinka, Marcin Drag & Marcin Poreba 化学生物学中心，物理化学研究所，波兰科学院，华沙，波兰 Marcin Drag 作者 Katarzyna M. Groborz Melissa E. Truong Irma Stowe Katherine E. Wickliffe Bettina Lee Stefan Bauernfried Robert S. Jones Emile Plise Elizabeth S. Levy Ponien Kou Wyne P. Lee Juan Zhang Hanna Budayeva Christopher M. Rose Julia Nguyen Malgorzata Kalinka Marcin Drag Nobuhiko Kayagaki Kim Newton Marcin Poreba Vishva M. Dixit 通讯作者 通讯请联系 Marcin Poreba 或 Vishva M. Dixit。 关于本文 引用此文章 Groborz, K.M., Truong, M.E., Stowe, I. 等。通过Gasdermin D介导递送半胱天冬酶抑制剂以抑制焦亡。《自然》（2026）。https://doi.org/10.1038/s41586-026-10957-y 下载引用 收到：2024年12月20日 接受：2026年7月28日 发表：2026年8月3日 DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10957-y