主要的扩散性内在脑桥胶质瘤 (DIPG) 和其他扩散性中线胶质瘤 (DMG) 是导致儿童固体肿瘤相关死亡的主要原因，尽管过去二十年来进行了临床试验，但其依然保持着臭名昭著的治疗抵抗性和几乎普遍的致命性 2, 13。限制传统治疗方法效果的主要临床挑战，并在疾病的原始定义中被认可，是健康脑实质的广泛浸润 14。这种分布广泛的、全脑范围的肿瘤进展模式，包括向额叶和颞叶等遥远大脑区域的扩展，当前的肿瘤演变模型尚无法充分解释 15, 16, 17。最近的研究建立了 DMG 与其他健康神经回路的整合和通信，通过旁分泌信号（脑源性神经营养因子 (BDNF) 和神经连接蛋白-3 (NLGN3)） 4, 7, 8，以及跨越多种神经递质谱系的真正的、具有电生理功能的神经元-胶质瘤突触，包括谷氨酸能、钙通透性 AMPA 受体介导的 3, 4；胆碱能M1-M3 受体介导的 5；以及GABA能 GABA A 受体介导的 6 神经元-胶质瘤突触。在动物模型中，胶质瘤细胞膜去极化通过电压依赖机制驱动肿瘤生长，这些机制尚待进一步阐明 3, 4。与恶性细胞相互作用的靠近或远离的神经元细胞体通过胶质瘤回路参与全脑范围的神经群体，其中的活跃性被认为是肿瘤进展的驱动因子 5, 9, 18。例如，中脑基底-桥脑核和侧背上脑核的远程胆碱能投射分别促进了脑桥和丘脑 DMG 在前临床模型中的电路特异性生长 5。尽管其他神经调节神经元的影响仍待进一步探讨，早期的前临床报告表明，来自背侧和中间缝核的5-羟色胺投射促进了脑桥、丘脑和皮层 DMG 的电路特异性生长，而来自蓝斑的去甲肾上腺素能投射也促进了 DMG 的生长 9, 18。迄今为止，试图绘制与肿瘤生长相关的全脑神经电路的努力仅限于小鼠模型，它们无法完整代表人类特有的神经生物学和治疗相关性。此外，DMG发病的独特时空模式，即脑桥和丘脑肿瘤分别在幼儿期和青春早期达到高峰，表明肿瘤充分利用了潜在的神经发育过程。在这里，利用患者临床数据和人类儿童连接组数据，我们定义了与儿童 DMG 短期生存相关的大脑网络连接的空间拓扑，并描绘了 DMG 肿瘤生长的电路特异性轨迹。肿瘤网络绘图 我们首先研究了一个发现队列，包括125名年龄小于18岁的儿童，他们因原发性脑桥 DMG/DIPG (n = 106) 或丘脑 DMG (n = 19) 在大奥蒙德街儿童医院 (GOSH) 接受治疗（图1a和补充表1）。由于历史上没有进行脑桥活检 19，所以符合 DIPG 20, 21, 22 临床诊断标准并且疾病进展 23 在短期 (<18 个月) 方面一致的儿童被纳入。在符合世界卫生组织2021年疾病定义的基础上 1，活检肿瘤被归类为 DMG，H3K27 改变，而未活检的脑桥肿瘤则被归类为 DIPG。在此过程中，对于合并（DMG/DIPG）患者队列的发现结果的可重复性得到了证实，并且在具有活检脑桥或丘脑 DMG，H3K27 改变的儿童受限队列中也是如此。患者肿瘤在术前脑磁共振成像 (MRI) 上被分割，并映射到一个标准的儿童模板（扩展数据图1a-c）。通过体素基础的病灶症状映射 (VLSM) 比较短期与长期生存患者之间肿瘤位置的差异。单变量 VLSM 在发现队列中脑桥和丘脑肿瘤中识别出患者短期生存与肿瘤脑桥位置之间的显著关联（扩展数据图 1d, e），反映了已知的脑桥 DMG 患儿的总体生存期短于丘脑 DMG 2。为了识别与患者短期生存及长期生存相关的特定脑桥或丘脑位置的体素，我们对脑桥和丘脑肿瘤位置进行了单独的单变量 VLSM，并对所有肿瘤位置进行了多变量 VLSM。在这两种方法中，没有识别出与短期生存相关的体素（图1b和扩展数据图1f-h）。为了测试亚阈值 VLSM 结果（定义为与短期生存相关的弱、非显著的体素关联）的预后影响，我们收集了独立队列的儿童数据，他们为原发性脑桥 DMG/DIPG (n = 80) 或