主要内容：海马在记忆的形成、存储和检索中起着关键作用，以促进经验依赖的动机和防御行为的校准。在早期的出生后阶段，经验细化海马回路，以影响认知轨迹。海马回路的破坏导致了适应不良的神经电路功能、认知缺陷和癫痫，这些特征与不同的神经发育障碍（NDDs）相关，包括自闭症谱系障碍（ASD）。对NDDs超高置信度遗传风险因素的识别强调了需要阐明经验与遗传风险如何相互作用，以损害支持海马相关认知的经验依赖机制。海马的齿状回（DG）–CA3/CA2电路中的PV抑制性神经元（INs）通过对CA3/CA2投射神经元（PNs）周围抑制的活动依赖调节，影响记忆的编码、存储、检索和路由。由PV INs介导的CA3/CA2 PNs的前馈抑制决定了它们的放电、PN活动的同步以形成神经元集群以及产生网络震荡，从而调节海马–皮层–下皮层网络中的海马内部和跨区域的通信。为了对电路和网络特性产生这些影响，PV INs自主协调其内在特性、轴突树突和CA3/CA2的周围突触的结构重组、CA3/CA2的前馈抑制和突触可塑性的经验依赖变化。这些特性统称为经验依赖的PV IN可塑性。在ASD、双相情感障碍、精神分裂症和癫痫等NDDs中，PV IN功能的丧失可能源于遗传风险因素，这些因素损害了在早期出生后阶段PV IN介导的抑制的经验依赖精炼。转录因子和表观遗传调节因子协调基因表达的变化，这些变化是突触生理学、突触和结构可塑性及输入输出连接性的基础，以介导经验依赖的抑制和兴奋神经元可塑性。我们知道很多关于调节皮层PV IN身份和经验依赖可塑性的分子机制的信息，但对海马PV IN特性的发育调节因子的了解较少。此外，控制成年海马中经验依赖PV IN可塑性的转录因子和表观遗传调节因子的证据稀缺。CA3/CA2中的PV INs在成年期保持经验依赖的可塑性。特别是，学习和社交经验增加了对PV IN的苔藓纤维兴奋性突触输入，以触发经验依赖的PV IN可塑性。此过程随后导致在DG–CA3/CA2电路中前馈抑制的增加。增强的苔藓纤维兴奋性驱动PV INs，提高内在兴奋性，CA3/CA2上的抑制性突触以及对CA3/CA2 PNs的周围抑制，以支持空间和社交记忆。在网络层面，DG招募PV IN介导的对CA3/CA2 PNs的抑制促进海马–皮层网络中稳定和特定上下文的神经元集群，以及在记忆巩固期间的网络震荡。在这里，我们在之前的工作基础上，筛选了成年CA3/CA2电路中细胞自主调节因子（XPGs）。我们报告了一系列候选XPG，包括由超高置信度的NDDs和癫痫风险基因编码的转录因子和表观遗传调节因子。我们检验了在广泛使用的NDD风险小鼠模型中恢复成年海马中经验依赖的PV IN可塑性是否足以逆转电路、集群特异性、尖波涟漪（SWR）特性、癫痫和认知的发展缺陷。在CA3/CA2中发现XPGs，为了在CA3/CA2 PV INs中识别XPGs，我们设计了一个在成年小鼠中的在体功能筛选，以隔离来自CA3/CA2 PV INs的翻译mRNA，这些神经元接收增加的苔藓纤维输入，这是触发经验依赖的PV IN可塑性的因素。为此，我们使用慢病毒表达短发夹RNA（shRNA）来下调Ablim3（sh Ablim3）或用作对照的非目标shRNA（shNT）。ABLIM3是苔藓纤维丝状突起与PV IN之间连接的分子刹车，并且其在DG苔藓纤维中的下调再现了经验对投射到PV IN的苔藓纤维丝状突起输入的影响。我们使用PV cre; Rpl22 HA/HA小鼠，其中带有血凝素（HA）表位标记的核糖体蛋白L22（RPL22）的表达限制在PV IN中。在优化了从这一极其稀少的PV IN人群中分离mRNA的信噪比后，我们比较了mRNA的生化...