一些人携带阿尔茨海默病的最强遗传风险因素之一，却从未发展出该病，直到80多岁时仍保持头脑清晰。多年来，科学家们一直在探索是什么保护了这些人，尽管他们的遗传易感性增加。现在，哥伦比亚大学的研究人员揭示了一种生物机制，可能有助于解释这种显著的抗性。他们的发现指向了一种稀有的遗传突变，该突变保护大脑血管免受损伤，可能开启阿尔茨海默症治疗的新途径。这一发现建立在两年前团队发表的关于APOE ε4的研究基础上，APOE ε4是与阿尔茨海默症风险高度相关的基因变异。科学家们发现，一些携带APOE ε4的人还具有纤维连接蛋白（FN1）基因中的一种稀有保护性突变。纤维连接蛋白是一种有助于支撑组织结构的蛋白质。然而，在携带APOE ε4的人中，过量的纤维连接蛋白可能会在大脑血管周围积累，潜在地损害称为血脑屏障的关键保护系统。这种稀有的FN1突变似乎能够限制这种积累及相关的损伤。早期的发现提出了一个有趣的可能性：如果科学家们能够开发出重建这种稀有突变所提供的保护的治疗方法呢？《自然老龄化》上发表的一项新研究通过识别过量的纤维连接蛋白如何损害大脑的保护屏障，并揭示中断这一过程的潜在方法，使这一可能性更近了。”这项新研究带我们从遗传线索走向疾病机制，”研究的通讯作者、哥伦比亚大学巴戈洛斯医学院神经病学系神经科学教授Caghan Kizil说。“我们知道纤维连接蛋白的变化可以保护阿尔茨海默病，但我们不知道为什么过量的纤维连接蛋白一开始是有害的。这项研究给了我们详细的机制——以及重现这种自然保护的思路。” 阿尔茨海默症风险基因如何削弱血脑屏障 血脑屏障作为血液与大脑之间的保护性边界，由紧密相连的细胞围绕大脑的血管形成，它小心地调节哪些物质可以进入大脑组织，同时帮助维持去除潜在有害废物所需的条件。当这个屏障受到损害或者过于渗透时，通常应该被阻挡的物质更容易进入大脑。这种干扰可能会导致炎症和其他与神经疾病（包括阿尔茨海默病）相关的过程。为研究纤维连接蛋白的作用，哥伦比亚大学团队结合了几种先进的研究方法。他们检查了人类脑组织和脑脊液，这是一种清澈的液体，包围着大脑和脊髓，使用遗传和表观遗传分析探讨DNA和基因活动的变化。他们的研究还包括单细胞测序，它揭示了单个细胞的活动，以及空间成像以检查生物变化在组织内发生的位置。其他实验涉及人类干细胞模型、三维血管培养，以及在斑马鱼和小鼠中的研究。尽管方法多样，但发现始终指向相同的机制：APOE ε4促进了血脑血管周围纤维连接蛋白的产生和积累。在被工程改造以携带人类APOE ε4的小鼠中，研究人员测得大脑中的纤维连接蛋白几乎是携带APOE ε3的另一种常见基因版本小鼠的两倍。这种更大积累伴随着血脑屏障变得渗漏的证据。 科学家发现纤维连接蛋白如何导致大脑损伤 一项实验提供了特别重要的证据，表明纤维连接蛋白不仅仅是在受损的血管中积累。研究人员特意在星形胶质细胞中增加了人类纤维连接蛋白，星形胶质细胞是帮助维持血脑屏障并使大脑正常运作的特殊支持细胞。增加这些细胞中纤维连接蛋白的量足以破坏屏障，导致其变得更加渗透。相反，减少纤维连接蛋白则改善了屏障的正常功能。这些结果提供了实验证据，表明过量的纤维连接蛋白可以直接导致血脑屏障损伤，而不仅仅是与其同时出现。“动物实验让我们超越了关联，”第一作者之一Prabesh Bhattarai说，Kizil实验室的副研究科学家。“当我们在星形胶质细胞中增加纤维连接蛋白时，屏障变得渗透。当我们减少纤维连接蛋白时，屏障功能得以改善。”团队随后调查造成损伤的分子事件。他们发现，过量的纤维连接蛋白...