近30年前，研究人员在黑麦花粉中发现了两种不寻常的分子，这些分子在动物研究中似乎能够减缓肿瘤生长。尽管发现前景可喜，但由于科学家无法确定这些分子的确切三维结构，研究结果陷入僵局。现在，西北大学的化学家们解决了这个长期存在的谜题。通过在实验室中从零开始构建这些分子，他们首次确认了secalosides A和B的精确结构。现在获得了准确的分子蓝图，研究人员可以进一步探讨这些源自广泛种植的谷物作物黑麦花粉的化合物如何与免疫系统相互作用。这一知识最终可能有助于指导癌症治疗的新方法开发。相关发现发表在《美国化学学会杂志》上。西北大学的卡尔·A·谢德教授表示：“在初步研究中，其他研究人员发现黑麦花粉能够通过某种未知的无毒机制帮助不同的动物模型清除肿瘤。现在我们确认了这些分子的结构，我们可以找到活性成分，或者说分子的哪个部分在起作用。这是一个令人兴奋的起点，可以制造出更好的版本，这些版本可能为癌症治疗提供新的方案。”谢德是西北大学温伯格艺术与科学学院的化学教授，同时也是西北大学范伯格医学院的药理学教授（兼任）。他还是生命过程化学研究所和西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的成员。 自然在药物发现中的作用 许多重要药物的根源来自自然。科学家们长期以来研究植物、真菌和微生物，以寻找可以启发新治疗的化合物。吗啡，这种强效的止痛药，来自于罂粟。紫杉醇，这种重要的化疗药物，最初是从太平洋红豆杉中分离出来的。他汀类药物有助于降低胆固醇，减少心脏病风险，最初源自真菌。“天然产品未必能够单独有效，但它们是很好的线索，”谢德说。“我们可以在天然产品中找到灵感，并利用化学来制造出更好的版本，可以口服、耐受代谢并精准靶向。”黑麦花粉最终也可能加入这个名单。黑麦花粉提取物已经作为膳食补充剂出售，许多人使用它来支持前列腺健康。然而，科学家们尚未将其开发成药物治疗。一大障碍是缺乏分子三维结构的清晰图像。 解开数十年的分子难题 传统技术，包括先进的核磁共振光谱法，无法完全确定分子关键部分的排列方式。因此，科学家们花费了几十年时间在两种可能的结构模型之间争论。这两个版本包含相同的原子以相同的方式连接，并具有相同的整体形状。不同之处在于，每个模型中都存在一个关键区域作为镜像存在。即使这种细微的变化，也会显著影响分子与生物靶标的相互作用以及它是否产生生物效应。“这就像你的手，”谢德说。“它们是彼此的镜像，但你需要不同的手套。如果你有两个左手的手套，那就行不通，因为你的手无法重叠在一起。” 从零开始构建分子 为了解决这种不确定性，西北大学团队依靠全合成，这是一种研究人员在实验室中一步步构建天然分子的过程。这项工作异常困难，因为secalosides A和B在其核心包含一个极为稀有、高度受压的10元环。这种紧凑的结构 notoriously 难以组装。研究人员通过首先创建一个更大、更灵活的环来克服这个问题。然后，他们触发一种化学反应，将其转化为较小的受压环。生产出两种提议的分子版本后，团队将它们与从黑麦花粉提取的样本进行了比较。只有一个完全匹配，使研究人员能够明确定义正确的结构。“我们已经证明我们可以制造这种天然产品的核心，”谢德说。“现在，我们正在寻找潜在的免疫学合作者，帮助我们将其转化为可能的临床终点。”这项研究的题目为《secalosides A和B的合成与结构确认》，得到了国家普通医学科学研究所、生命过程化学研究所兰伯特奖学金和国家科学基金会的支持。