主要的卡路里限制通常定义为在不营养不良的情况下减少卡路里摄入，这可以减缓衰老并延长跨物种的寿命。这种饮食方案还改善生理功能，并缓解一系列看似无关的疾病，如代谢性疾病、神经退行性疾病、癌症和免疫系统紊乱。卡路里限制会激活几个进化上保守的信号通路，如sirtuins和胰岛素-IGF1信号通路，以引发有益的反应。然而，持续的卡路里限制比较困难。需要识别能够捕捉健康和长寿益处并适合人类应用的卡路里限制模拟物。GLP-1是一种在食物摄入时由肠道内分泌细胞分泌的激素，可增强依赖于葡萄糖的胰岛素分泌并抑制进食。药物GLP-1受体（GLP-1R）激活是治疗2型糖尿病和肥胖的有效疗法。使用GLP-1药物显示出超越葡萄糖和体重控制的多重有益效果，如减少心脏、肾脏和肝脏疾病，以及神经退化。在这些多重效应的潜在基础上知之甚少。由于GLP-1的施用通过激活大脑中的GLP-1R来抑制食物摄入，我们假设GLP-1药物可能作为一种卡路里限制的模拟物，减缓衰老并缓解多种与衰老相关的疾病。卡路里限制的效果受个体特征的影响，包括年龄和健康状况等因素。这些考虑引发了一个问题，即长期使用GLP-1药物如何影响衰老过程和寿命，特别是在晚年开始治疗的情况下。我们每天用生理盐水或赛美特（一种GLP-1R激动剂）对20月大的雌性C57BL/6小鼠进行皮下注射。对于寿命研究，治疗持续了小鼠的整个寿命。对于生理、分子和细胞研究，另一个队列接受了3个月的治疗。赛美特治疗使食物摄入减少了24%，但对运动活动、呼吸交换比率、氧气消耗、二氧化碳产生和能量消耗没有显著变化。正如之前描述的那样，控制组的小鼠在20个月龄后保持体重，在治疗前组间没有体重差异，赛美特治疗减少了体重和组织重量。体重的减少主要来自脂肪的减少，因为除白色脂肪组织外，赛美特治疗没有减少大多数组织的重量比例，从而导致脂肪质量减少和瘦体质量增加。控制组的小鼠寿命在C57BL/6小鼠的报告范围内。值得注意的是，赛美特治疗的小鼠显示出显著更长的寿命（中位寿命，控制组742天和赛美特834天）。终点类别的分布与文献一致，并在组间没有显著差异。死亡年龄似乎由于赛美特的影响而延迟，这在几个与肿瘤无关的类别中是一致的，表明与衰老相关的生理恶化广泛延迟。图1：GLP-1R在晚年激活延长寿命并改善生理功能。20月大的雌性C57BL/6小鼠在其整个寿命期间接受生理盐水（对照组）或赛美特治疗。Kaplan-Meier生存曲线。虚线表示中位寿命。对比20月大的雌性C57BL/6小鼠接受生理盐水或赛美特治疗3个月。代表性轨迹、总运动量和开放场测试中的中心累计时间。在高架十字迷宫测试中，开放臂的总运动量、臂进入次数、开放臂进入百分比和在开放臂中的时间。在巴恩斯迷宫测试中，目标象限中的时间、目标象限中搜索孔的百分比以及到达逃生孔的潜伏期。转杆测试的潜伏期。倒置筛测试的潜伏期。在跑步机疲劳测试中的时间和疲劳距离。血糖和曲线下面积（AUC）等数据。