主细胞是生命的基本单元，生物学家长期以来将细胞概念化为不同普遍景观的成员4、5、6、7。一个显著的例子是Waddington景观，它为细胞在从多能阶段（如干细胞）向更终末分化的最终点过渡的发育谱系提供了理论框架8。总体而言，细胞生物学领域一直试图绘制细胞可能表现出的表型范围、它们之间的相互关系以及在发育和疾病过程中这些状态之间的变化9、10、11、12、13。单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集规模的显著增长为重新审视这些问题提供了新的机遇。现在，从不同的时间点、组织、供体和物种中可以广泛获得详细的细胞转录组快照1、2、3。这些丰富的高维状态通常被浓缩成低维向量或嵌入，以便进行计算分析14、15。然而，现有的计算方法难以共同分析这些多样的数据集。它们生成的统一表示通常无法扩展到新数据集，这归因于物种特异性的限制或数据集特有的伪影（或批次效应），这可能会掩盖潜在的生物信号16、17。一些针对scRNA-seq数据的计算方法已设法克服这些局限性，但代价是每次新数据集都需要模型调优，从而使表示变得不具普遍性15、18、19。因此，每次进行新实验并收集新数据时，都需要专门的、资源密集型的数据标注和模型训练，即便是进行最标准的分析，如聚类或注释。这个过程既耗时又低效，导致基于小而有限的私有数据集的次优分析。人工智能领域最近的进展使得通用基础模型（如ChatGPT20、21、PaLM22和SAM23）能学习普遍的表示，从而应用于多样的下游任务和分析。这些基础模型并不是专门为这些下游任务训练的，因此展现了明显的突现能力24。这种基础模型策略在生物学上下文中也找到了有价值的应用，如学习DNA和蛋白质序列的表示25、26。尽管最近的工作已将基础模型架构应用于单细胞基因组数据，但这些数据的独特特性需要一种专门的建模方法来充分实现其潜力27、28。直接将基因表达建模为基因序列的文本形式在学习上既低效，又常常依赖于不准确的生物假设。在这里，我们提出了UCE，一个针对单细胞基因表达的基础模型，旨在解决细胞和分子生物学中的问题。UCE能够独特地创建新的单细胞基因表达数据集的表示，而无需模型微调或重新训练，同时仍然对数据集和批次特有的伪影保持稳健。此外，它还在不需要细胞类型注释和输入数据集预处理（如基因选择）的情况下实现。UCE可应用于来自任何物种的任何蛋白编码基因集，即使这些基因与训练期间看到的基因不是同源基因。UCE学习了细胞生物学的普遍、内在有意义的表示，使得对实验观察到的数据以外的洞察成为可能。UCE学习到的表示展示了一种突现的细胞类型和状态组织，与已知生物学相一致。这些细胞嵌入可以在不需要额外模型重新训练的情况下，用于准确预测细胞类型/状态，显示出在数据集整合上优于现有的地图规模整合方法的表现。UCE还允许将新数据映射到一个已经填充了注释参考状态的通用嵌入空间。这一策略解决了如噪声测量等问题，这些问题限制了不同实验之间的数据对齐，并减少了对小型标记基因组的依赖，以便在研究之间转化洞察29。UCE可以促进跨数据集的发现，克服当前与小型孤立数据集的工作中面临的限制。例如，训练用于预测特定免疫细胞类型的细胞类型分类器可以无缝应用于全新的数据集。生物信息学的细胞基础模型整合scRNA-seq数据集面临的两个主要挑战是：scRNA-seq数据并不总是包含相同的基因或特征，而这些特征受到数据集特有的实验伪影或批次效应的困扰，这意味着必须为每个数据集单独构建模型。UCE克服了这些挑战