主要的全基因组关联研究 (GWASs) 揭示了遗传变异与人类疾病和性状之间数十万个关联信号，但大多数这些变异对表型的影响机制仍需明确，特别是非编码变异。对遗传变异对基因表达的影响的表征—称为表达数量性状位点 (eQTL) 映射—可以帮助将变异与它们调控的假定基因联系起来，从而识别与疾病发病机制相关的基因和通路，这是确定治疗干预机会的关键步骤。然而，重要的局限性仍然存在。首先，eQTL 映射传统上仅限于常见的遗传变异 (次要等位基因频率 (MAF)) 大于 1-5% 的变异，由于样本量相对较小以及广泛使用的基因分型阵列无法准确分型大多数稀有变异和复杂结构变异，而与全基因组测序 (WGS) 方法相比，效果不佳。其次，eQTL 具有极强的上下文特异性，许多研究表明，遗传变异常常在特定组织、分类细胞类型或刺激后以仅在特定情境中可检测到的方式影响基因表达水平。单细胞 eQTL 映射进一步表明，许多遗传变异对基因表达的影响只能在特定的细胞类型甚至短暂的细胞状态下被检测到。这里我们介绍 TenK10K 研究的第一阶段 (最多 10,000 个细胞来自 10,000 个个体)，涵盖来自 1,925 名欧洲血统个体的 540 万个细胞，这些个体从更广泛的 2,103 个体中挑选出来。在配套论文中，我们利用相同的数据集来研究串联重复变异对基因表达的影响以及基因表达测量与人类疾病和性状之间的假定因果关系，并使用重叠样本集探索遗传变异对染色质可及性的影响。这里我们使用最近开发的关联方法 SAIGE-QTL，绘制免疫细胞类型中的常见变异和稀有变异单细胞 eQTL。我们识别出超过 150,000 个常见变异效应和超过 30,000 个稀有变异效应对基因表达的影响，包括近 5,000 个基因 (大约 25%) 的信号，这些基因在大型血液 eQTL 研究中没有先前报告的 eQTL。我们提出了一个框架来量化 eQTL 的细胞类型特异性或共享程度，并展示了大约一半的效应仅在一个或少数几个细胞类型中发现，几乎没有在所有细胞类型中普遍存在。我们在我们的 eQTL 与 60 种疾病表型和血液性状之间进行统计共定位，识别出超过 60,000 个共定位事件，涉及超过 5,000 个基因，为几乎 900 个与人类表型变异相关的基因提供潜在的分子机制。我们使用生物驱动的深度学习方法 scDeepID，识别与细胞功能相关的连续细胞状态，并映射超过 15,000 个在这些状态中动态变化的 eQTL。最后，我们识别出 164 个独立的遗传变异，调节细胞状态的丰度。TenK10K 第一阶段队列在质量控制后，1,925 名捐赠者提供的总共 5,438,679 个外周血单核细胞 (PBMCs) 被用于分析。我们收集并测序了所有个体的 PBMCs，经过质量控制后，每个个体平均提供 2,825 个细胞。图 1：来自 1,925 个体的人口规模 scRNA-seq 和配对 WGS 识别了 28 种免疫细胞类型和 6,600 万个变异。图 a，概述了用于本文引入 TenK10K 队列第一阶段的数据。为 1,925 名欧洲血统个体生成了高质量的配对 WGS 和 scRNA-seq 数据（经过质量控制）。在计算分析和处理后，我们进行了常见和稀有变异 eQTL 分析，识别出免疫细胞中基因调控的细胞类型特异性和状态特异性效应。我们还与 60 种性状和疾病的 GWAS 进行共定位分析，并映射影响 csaQTL 的 QTL。图 b，配套论文使用 TenK10K 第一阶段队列进行互补分析。简言之，参考文献 25 整合了本研究的 sc-eQTL 和 100 个 GWAS 研究，以解释基因表达在复杂性状中的免疫细胞类型中的因果作用；参考文献 24 使用 WGS 数据生成超过 170 万个多态性串联重复的目录，并解剖它们对单细胞分辨的基因表达的影响；参考文献 26 将来自 WGS 召集的常见遗传变异与为大约 1,000 名个体生成的 scATAC-seq 结合起来，调查细胞分辨率下的染色质可及性的遗传调控。