主要 精确的运动控制对动物的生存和福祉至关重要。这一功能由脑中复杂的互联神经网络支持，包括新皮层和纹状体。各种神经退行性疾病会影响运动控制，包括亨廷顿病（HD）。HD是一种目前没有治愈办法的灾难性单基因疾病；其由亨廷顿（HTT）基因1、2的外显子1中的CAG重复扩展引起。该疾病的特点是严重且逐渐加重的运动功能障碍。尽管HD的遗传基础是众所周知的，但导致HD运动症状的确切神经回路基础仍不明确。值得注意的是，与HD的症状和进展相关的关键脑区之一是新皮层及其投射到纹状体的连接。皮层-纹状体连接的变化是HD进展中最早发生的事件之一，皮层传入的去连接可能在后续纹状体下游回路功能障碍中起着重要作用。此外，调节兴奋性皮层-纹状体（CStr）投射神经元活动的皮层抑制回路在HD中似乎受到影响。这些观察提出了HD对皮层网络具有细胞类型特异性影响的可能性。许多神经元类型在分子上是可识别的，且可遗传靶向，为亚型特异性的治疗干预提供了潜力。皮层抑制神经元（INs）由具有独特功能的不同亚型组成，这些功能受到其形态、连接性和生理性的影响。在这些亚型中，表达血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SST）和钙结蛋白（PV）的神经元在调节皮层回路中发挥着重要作用，其中SST-INs主要抑制兴奋性神经元的树突，PV-INs主要抑制神经元的围体区域，VIP-INs主要抑制其他INs。这些功能多样的亚型的活动的精确调节对健康行为和学习所需的正常皮层回路功能和可塑性至关重要。然而，HD对不同皮层IN亚型的影响尚未得到充分探索，缺乏皮层抑制与CStr功能障碍之间致病性相互作用的直接证据。在这里，我们使用纵向的体内双光子钙成像技术来检查在HD模型小鼠的运动皮层中VIP-INs、SST-INs、PV-INs及CStr神经元在自发和学习运动过程中的活动。我们揭示了HD中皮层回路的神经元亚型特异性功能障碍。我们进一步证明，使用光遗传学的亚型特异性活动调制可以使皮层网络活动正常化，并对HD小鼠的运动缺陷提供持久的改善。HD小鼠中的皮层功能障碍 为了研究HD中运动症状的神经机制，我们使用了转基因R6/2小鼠模型，该模型表达人类突变亨廷顿（mHTT）基因的外显子1，并以运动障碍和缩短寿命为特征。非转基因的同窝小鼠作为对照。我们训练小鼠进行一个电动梯子任务，在该任务中，小鼠学习在黑暗中头部固定的情况下在一个有均匀间隔梯级的圆形梯子上行走。在每次试验中，随听觉提示，梯子以固定速度旋转8秒，在此期间小鼠必须通过握住梯级在梯子上行走。此任务需要精确的前肢放置、抓握和快速适应——这些功能与运动皮层相关。我们在早期、中期和晚期学习或疾病阶段反复测试小鼠，这些阶段由出生后年龄和CAG重复长度确认（图1a、b，扩展数据图1a；见方法）。在任务中，身体运动通过视频分析进行追踪（扩展数据图1b）。与对照组相比，R6/2小鼠在运动动力学方面表现出一系列缺陷，我们分析了多种动力学特征以描述这些缺陷。首先，我们量化后肢拖动作为未能跟上梯子旋转的失败的度量（扩展数据图1c）。R6/2小鼠表现出比对照小鼠更多的后肢拖动，随着时间的推移，这种差异变得更加明显（图1d）。接下来，我们通过对爪部轨迹的自相关分析评估步态模式的规律性，结果显示R6/2小鼠的步态模式规律性持续较低（图1e和扩展数据图1d）。然后，我们使用傅里叶分析对爪部轨迹分析步态的踏频分布。尽管对照小鼠在约1.3 Hz的踏频位置显示出明显的峰值，表明步频的一致性，R6/2小鼠却没有这样的峰值，整体踏频减少（图1f和扩展数据图1e）。此外，步态的直接性——定义为...