摘要 改变的能量代谢是心脏代谢疾病的共同驱动因素——全球主要死亡原因之一 1 。能量代谢因个体而异，并且部分是遗传的 2，3，4，5，6，7，8，9 。在这里，为了研究能量代谢的遗传基础，我们对来自美国、欧洲和亚洲的1,032,116人进行了外显子测序分析，并估计稀有蛋白编码变体与甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（TG:HDL）比例之间的关联——我们将其与不同的心脏代谢风险因素和疾病关联的能量状态生物标志物。我们识别出59个独立基因（P < 1.04 × 10 -7），这些基因富集于肝脏和脂肪组织表达的能量平衡、储存和代谢的主调节因子；其中23个基因（39%）编码已批准或临床阶段的药物靶点。超稀有的蛋白截断变体在FNIP1中（等位基因频率为0.01%），编码能量消耗和线粒体代谢的抑制因子，与较低的TG:HDL比例、较低的肝脏脂肪、较低的血糖、良好的脂肪分布以及约60%较低的心脏代谢疾病风险相关。在初级人类肝细胞中敲低FNIP1会诱导脂质分解和溶酶体基因表达，而结合敲低Fnip1与其同源基因Fnip2或敲低其相互作用因子Flcn可防止小鼠体重增加，减少肝脏脂肪并增强生活在高脂饮食条件下的胰岛素敏感性。我们的研究将FNIP1通路与人类能量代谢联系在一起，并强调其抑制作为心脏代谢疾病中潜在的治疗策略。主要 改变的能量和脂质代谢有助于冠状动脉疾病（CAD）、肥胖、2型糖尿病和与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MASLD）等心脏代谢疾病，这些疾病共同代表了全球主要的死亡原因，并占据了相当大且日益增长的发病率负担 1，10 。TG:HDL比例已被提出作为身体代谢状态的生物标志物，其水平与胰岛素抵抗、2型糖尿病和CAD相关 7，11，12，13，14 。对稀有编码变体的大型外显子测序关联研究已导致治疗靶点的识别 8，9，15，16，17，18 。在这里，我们使用来自世界11个队列的超过100万人进行了外显子测序、全基因组常见变体插补和详细的健康表型数据（图1和补充表1），验证TG:HDL比例作为身体能量状态和各种心脏代谢疾病风险的生物标志物。图1：贡献于TG:HDL比例的外显子宽关联分析的队列概述。共纳入1,032,116名个体参与TG:HDL比例的稀有变体外显子宽关联分析。贡献的队列如下：UCLA ATLAS精准健康生物库（ATLAS）；孟加拉国新兴血管和非血管事件的纵向调查（BELIEVE）；西奈山BioMe生物银行（BioMe）；科罗拉多个性化医学生物库（CCPM）；德州西南医学中心达拉斯生物银行研究（DBS）；盖辛杰健康系统MyCode（GHS）；梅奥诊所项目Generation（MAYO-RGC）；墨西哥城前瞻性研究（MCPS）；马尔默饮食与癌症研究（MDCS）；宾夕法尼亚大学Penn医学生物库（PMBB）；以及英国生物银行（UKB）。非洲裔（AFR），混合美洲裔（AMR），东亚裔（EAS），欧洲裔（EUR），南亚裔（SAS）。世界地图是使用R (v.4.5.2)和maps包(v.3.4.3)生成的。我们还对TG:HDL比例进行了遗传发现分析，涉及59个与此代谢生物标志物独立相关的基因，包括已知和新的治疗靶点。结合人类遗传学、组学数据、以及在实验模型中的体外和体内验证，我们将毛囊互动蛋白1（FNIP1）和毛囊素（FLCN）通路与能量代谢和人类心脏代谢疾病的病因联系在一起，成为巨量稀有编码变体发现分析如何导致转化和治疗相关的洞见的一个说明性示例。TG:HDL比例的流行病学 在对精细的人体测量和代谢特征进行深入的流行病学分析中，较高的TG:HDL比例与更高的总体和内脏脂肪量相关，并且在身体成像模式中更为显著（图2a，补充图2和补充表2）。这伴随着肝脏和骨骼肌中更大的异位脂肪沉积，更高的肝损伤生物标志物水平（例如，丙氨酸氨基转移酶（ALT））和更高的肝活检定义的脂肪变性、炎症和纤维化水平（图2b，c）。存在与更高的空腹胰岛素、更高的糖化血红蛋白水平等的统计学显著的相关性。