对于一些最具侵袭性的血癌，干细胞移植可能是唯一有潜力治愈疾病的治疗方法。尽管如此，癌症在移植后可能会复发，给医生留下的选择有限。由华盛顿大学医学中心的研究人员领导的一项新的临床试验表明，在移植前基因修饰供体干细胞，可以使后续的癌症治疗更安全并可能更有效。这一策略去除了供体细胞中的一种特定蛋白，以便针对该蛋白的治疗可以攻击癌症，同时保护健康的移植物细胞。这项研究在圣路易斯的Siteman癌症中心以及美国和加拿大的14个其他地点进行，结果发表在《自然医学》上。 CAR-T疗法的主要挑战 根据通讯作者约翰·F·迪佩尔西奥（John F. DiPersio）医学博士、华盛顿大学医学中心的弗吉尼亚·E·和萨姆·J.·高尔曼医学教授，基因编辑方法可能帮助克服限制CAR-T细胞疗法在某些血癌中应用的一个重大障碍。CAR-T疗法已被证明对一些侵袭性血癌非常有效，但在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病中效果不佳。迪佩尔西奥解释说，问题在于，AML和MDS癌细胞上存在的许多蛋白也出现在健康的髓系细胞上，包括用于移植的供体干细胞。如果CAR-T细胞被编程攻击其中一种共享蛋白，它们可能会摧毁健康的血干细胞以及癌细胞。这种损害可能会引发危险的炎症反应，也可能削弱癌症治疗本身，因为大量的CAR-T细胞最终攻击健康目标而不是集中攻击恶性细胞。避开这一问题的基本思路最早是由米里亚姆·Y·金（Miriam Y. Kim）医学博士提出的，她现在是华盛顿大学医学中心的助理教授。金在宾夕法尼亚大学作为博士后研究员开始了这项研究，并在迪佩尔西奥实验室继续进行，之后成为华盛顿大学医学中心肿瘤科的独立研究员。她在Siteman治疗患者，并且也是那里的研究成员。 从健康干细胞中去除CD33 在临床试验中，AML和MDS患者接受了经过基因修饰的供体干细胞，这些干细胞去除了名为CD33的蛋白。目的是创建健康的血细胞，这些细胞将不再容易受到旨在攻击CD33的治疗的影响。“我们对这项研究的结果感到鼓舞，显示出CD33缺失的干细胞移植的结果与标准的干细胞移植非常相似，”迪佩尔西奥说，他还负责华盛顿大学医学中心的基因与细胞免疫疗法中心。“在未来，我们希望能够将其与CD33靶向免疫疗法相结合，例如CAR-T细胞，改善这些非常侵袭性血癌患者的治疗选择。”迪佩尔西奥和他的合作者还报告了一个涉及一名高风险AML患者的单一案例，该患者接受了CD33缺失的干细胞移植。当癌症后来复发时，该患者接受了来自提供原始干细胞的同一供体的CD33靶向CAR-T细胞治疗。这名患者被诊断为最具侵袭性的AML之一，在CAR-T治疗后进入完全缓解，并在治疗后超过一年保持无癌症状态。正常血细胞的产生也重新恢复，且该患者的所有血细胞都缺失CD33。这一发现表明，基因工程供体细胞成功在骨髓中建立了自己。迪佩尔西奥是该研究的高级作者，该研究的结果于2025年10月发表在《JCO精准肿瘤学》上。 保护健康的血细胞 CD33是这一策略的一个有吸引力的靶点，因为该蛋白仅存在于造血细胞上，而不在其他组织中。有证据表明，CD33对正常血干细胞的功能不是必需的，因为没有该蛋白出生的人似乎没有相关的健康问题。经过CD33缺失的干细胞成功移植后，理论上仍携带CD33的任何细胞应该主要是癌细胞。随后，针对CD33的CAR-T疗法或其他免疫疗法可以攻击这些癌细胞，同时不损伤健康的供体衍生的血细胞。这项1/2期多中心临床试验共招募了30名被认为高风险复发的AML或MDS成年人。在移植前，供体干细胞经过CRISPR基因编辑以去除CD33。最终的CD33缺失的干细胞产品被称为tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）。它是由Vor Biopharma开发并资助了本研究的。 测试CD33靶向的癌症治疗 为了测试编辑过的干细胞能否承受针对CD33的治疗，患者还接受了