对DNA的表观遗传修饰（黄色），例如由DNA甲基转移酶酶（蓝色，中间）催化的修饰，控制基因表达。信用：Juan Gaertner/科学照片库。Marianne Rots大约二十年前首次在会议上谈论表观基因组编辑。如果自然的表观遗传标记，例如DNA甲基化和组蛋白乙酰化，能够控制基因表达，她认为，那么人为地修改这些标记应该能让科学家调整这种表达。但许多同行嘲笑她，认为表观遗传标签不能引发这种变化。“我们真的不得不斗争于一种观念，人们认为这绝对不会成功，”荷兰格罗宁根大学医学中心的表观遗传学家Rots说。随后出现了CRISPR-Cas系统。虽然该技术最初在基因编辑领域引起轰动，但像Rots这样的科学家现在使用它精确瞄准任何DNA序列的表观遗传编辑器。突然间，表观遗传研究者不仅可以沉默或激活基因，还可以调节基因表达的强度。现在有十多家公司在探索表观遗传编辑技术，已经有少数早期临床试验正在进行中。可调和灵活的表观遗传编辑与基因编辑形成优雅的对比。CRISPR的Cas酶切割遗传物质，然后依靠细胞系统修复它，希望能整合所需的编辑。表观遗传编辑更温和，保持DNA链和编码不变，并可以诱导暂时或永久的变化。“我发现表观基因组编辑更加复杂、更加精致，”北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学的生物医学工程师Charles Gersbach说。“用表观基因组编辑可以做的事情更多，是基因组编辑无法做到的。”例如，在表观遗传编辑中，向机器添加一些引导RNA——这些核酸将Cas酶定位到特定的基因组位置——可以使科学家一次改变多个位点。相比之下，由于基因编辑需要创建双链DNA断裂，一次编辑多个基因序列会冒险以不自然的、危险的方式重新连接。研究人员正在利用表观遗传编辑探索基因表达的复杂性，并开发新的疗法。植物科学家也在调整表观基因组，创造出在DNA序列上无差异但基因活性不同的作物变种。但是，表观基因组是复杂的，许多项目需要反复试验。“我们真的不了解规则，”Rots说。“我们无法预测我们生物实验的最终结果。”从实验室看来……规则的模糊不足为奇：“表观遗传修饰的种类繁多，”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的神经科学家Elizabeth Heller说。DNA分子可以通过甲基化进行修饰——这可以沉默基因——其相关的组蛋白也可能受到包括乙酰化、磷酸化和生物素化等数十种可能的化学装饰，每种都有其自身的作用方式。“即使在一个特定基因上，通常也有很多的修饰同时发生，”Heller说。在人类细胞中，基因表达由大约900种染色质调节因子和1,600种转录因子管理，这些蛋白质结合到DNA序列上以控制基因表达的速率。因此，表观遗传编辑的第一个应用之一就是探究表观遗传学本身的机制。例如，Heller研究了可卡因使用的遗传影响。初步结果表明，当小鼠接触到该药物后再被剥夺时，特定遗传位点的组蛋白甲基化减少，相应的mRNA转录物的产生增加。这表明可卡因的撤除导致了表观遗传的变化，从而改变了基因表达。但为了精确剖析发生了什么，她需要一次或同时修改表观遗传标记。表观遗传编辑器正好满足需求。基本的编辑器有两个关键部分。第一个是一个靶向机制——一般是无法切割DNA的CRISPR Cas酶的一个版本，以及将其带到该位点的引导RNA。另一个是效应器，用于进行编辑或以其他方式影响基因表达。有些效应器是直接修饰DNA和组蛋白的酶，如甲基转移酶和去甲基化酶。其他效应器则不直接作用于DNA本身，而是招募或阻挡转录机器——如Heller和Rots所称的人工转录因子（ATF）。为诱导暂时的变化，Heller表示，研究人员可以将编码编辑器或ATF的质粒引入细胞。