阿尔茨海默病是导致痴呆的主要原因，目前在美国影响超过700万人。一些现有的治疗方法可以减缓病情的发展，但大多数主要针对症状，且没有任何药物可以治愈它。"阿尔茨海默病是一种对科学界开发治愈或预防治疗的尝试仍顽固不化的疾病，"曾任范德堡大学沃伦神经科学药物发现中心博士后研究员的丹尼尔·舒尔茨表示。 阿尔茨海默病生物学的空白 开发更好疗法的一个主要障碍是，研究人员仍未完全理解阿尔茨海默病背后的生物学。这个问题同样影响着对许多其他神经系统疾病和神经发育障碍的研究。科学家已经确定了可能导致这些情况的基因和蛋白质，但当研究人员缺乏可靠的方法来改变这些生物目标的行为时，对它们的研究可能极为困难。一个方法是使用工具化合物。这些化学物质与特定的蛋白质相互作用，并提高或降低它们的活性。尽管许多工具化合物因可能影响意外目标或引起毒性而不适合用作药物，但它们仍然对研究蛋白质的功能非常有价值。这些知识可以成为研发新治疗的重要早期步骤。 针对TAOK1蛋白 在《ACS化学神经科学》上发表的一项研究中，舒尔茨和共同第一作者、药理学系博士生劳伦·帕尔开发了一种选择性抑制TAOK-1的化合物。虽然该蛋白质与阿尔茨海默病有联系，但由于研究者缺乏适合的化合物进行研究，因此对它的理解仍然不够深入。大部分工作在临床阶段的生物技术初创公司WCNDD的执行董事克雷格·林兹利的领导下进行。该中心的药物发现管道目前包括五种在I期临床试验中的化合物。该中心还是新成立的范德堡治疗进展研究所的创始支柱，该研究所同样由林兹利领导。 为了寻找有用的化合物，舒尔茨、帕尔和其他WCNDD研究人员创建了一个相关分子的庞大集合。每个分子都有稍微不同的结构。研究小组然后评估了这些化合物对TAOK-1的影响，并评估它们是否具备潜在药物所需的特性。舒尔茨表示，"这个项目展示了WCNDD药物发现基础设施的强大。" 第一个选择性TAOK1抑制剂 这种合作促成了VU6083859的发现，这是第一个选择性抑制TAOK-1的化合物。该化合物可能为研发未来阿尔茨海默病治疗提供起点。另一种分子产生了意想不到的结果。这种名称为VU6080195的化合物激活了TAOK家族中的所有三种蛋白质，而不是抑制它们。舒尔茨表示，"我们对TAOK蛋白质的理解主要集中在它们的抑制上，因此我们对研究增强它们活性的神经学效应感到兴奋。作为科学家，我们可能会在项目规划中迷失于所有细节，并期望事情朝某个方向发展，所以看到这个意外结果真的很有趣。"舒尔茨希望这两种化合物能鼓励更多研究人员研究TAOK蛋白家族。到目前为止，这些蛋白质在体内模型中的关注相对较少。 阿尔茨海默病研究的新工具 对疾病生物学的更深入理解可以提高找到有效治疗方案的机会。现在有了这两种化合物，神经科学家可以研究TAOK蛋白家族的功能，并探索它与阿尔茨海默病及其他神经疾病的联系。这些发现最终可能帮助研究人员识别新的治疗策略，并可能为寻找治愈方法的长期研究做出贡献。论文《VU6083859的发现，TAOK1选择性抑制剂，以及VU6080195，广泛TAOK激活剂》已发表在《ACS化学神经科学》上。该研究获得了威廉·K·沃伦基金会的资助，并得到了Zenobia和Mark Godschalk阿尔茨海默病研究捐赠基金、海伦·H·和莫里斯·D·哈特曼、MD 1910神经研究基金、沃伦神经科学药物发现中心和范德堡治疗进展研究所的支持。