主要的BRAF突变结直肠癌（约占病例的10%）代表了结直肠癌亚型中最具攻击性和治疗挑战之一，目前治疗下的中位生存期不足12个月。与BRAF突变的黑色素瘤不同，在黑色素瘤中，BRAF抑制剂（例如，维莫非尼和恩可鲁帕尼）显示出显著的疗效，而BRAF突变的结直肠癌则表现出内在的抗药性，这是由于EGFR依赖的MAPK通路反馈重激活所致。尽管美国食品和药物管理局（FDA）批准的恩可鲁帕尼（BRAF抑制剂）与西妥昔单抗（抗EGFR抗体）的联合使用可提高应答率（20-26%与单独使用BRAF抑制剂的5%相比），但大多数患者并未获益，反应阳性的患者通常在4-6个月内复发。因此，超过75%的BRAF突变结直肠癌患者缺乏持久的治疗选择，这凸显出迫切需要克服抗药性或针对BRAF及其关键共因子的替代靶向策略的新型治疗方式。人类RNA结合蛋白HuR由ELAV样RNA结合蛋白1（ELAVL1；也称为HUR）基因编码，并结合靶mRNA的内含子或3'非翻译区内的AU富集元件，从而调节前mRNA处理、mRNA稳定性和翻译。HuR在调节mRNA稳定性和翻译控制方面起着关键作用，作为特定RNA在生理和病理背景下的关键转录后调节因子，特别是在癌症进展中的作用。HuR在癌细胞的细胞质中常常过表达和/或异常富集，它的不正常表达与高肿瘤等级和不良预后相关，涵盖了一系列恶性肿瘤，包括结直肠癌。HuR增强驱动癌症进展的蛋白质的表达，例如血管内皮生长因子（VEGF）和细胞周期调节因子，尤其是在应对肿瘤突变和化疗或靶向疗法等压力时。通过其多元效应，HuR促进肿瘤的生长、侵袭、血管生成和对治疗药物的抗性，使其成为癌症治疗的重要靶点。抑制HuR功能的小分子和小干扰RNA的发现为靶向HuR在多种癌症类型中的潜在治疗益处提供了概念证明，例如结直肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和肺癌以及恶性周围神经鞘肿瘤。然而，到目前为止，所有这些药物候选者均未进入临床开发，原因在于效力低或缺乏有效的肿瘤递送。分子胶降解剂（MGDs）作为一种新型化学化合物，最近成为一种有前景的策略，用于选择性靶向和降解疾病相关蛋白质，包括那些被认为是“不可靶向”的蛋白质。通过在靶蛋白和泛素E3连接酶之间化学诱导三元复合物的形成，MGDs触发邻近驱动的泛素化和随后靶蛋白的降解。值得注意的是，最近的突破扩大了基于cereblon（CRBN）的MGD靶标范围。除了经典的免疫调节药物（IMiDs），如沙利度胺类药物——靶向转录因子IKZF1、IKZF3、ZFP91、ZMYM2和SALL4之外，MGDs还已被鉴定出针对其他锌指蛋白（例如，IKZF2和WIZ）、激酶（例如，CK1α）和支架蛋白（例如，GSPT1）。此外，CRBN–MGD–新底物复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构研究揭示了三元复合物形成的关键分子决定因子，包括β发夹稳定性和疏水性“胶粘斑点”。尽管取得了这些进展，但在合理的MGD开发中仍然存在基本挑战。由于预测工具的有限性，大多数发现仍由偶然性主导。这一瓶颈源于MGD诱导的蛋白–蛋白相互作用的瞬态特性以及“胶粘”靶接口缺乏普遍的结构特征。最近利用深度学习平台（例如，AlphaFold）进行的接口预测的计算努力显示出希望，但需要实验验证。幸运的是，新兴的蛋白组学技术现在能够系统发现MGD响应的靶点。在这里，我们利用对经过合理设计的CRBN调节剂处理的细胞进行大规模蛋白组学分析，识别出靶向HuR的MGDs。机制研究表明，dHuRs作为分子胶作用，诱导CRBN–MGD–HuR三元复合体的形成，导致HuR的聚泛素化和蛋白酶体降解。通过一系列生物信息学分析、体外细胞实验和体内模型，我们发现BRAF突变的结直肠癌细胞特别敏感。