大脑细胞不断从周围液体中提取物质，包括营养物质、信号分子以及自身外表的碎片。这一过程称为内吞作用，支持学习、记忆和神经元的常规维护。宾州州立大学的研究人员现在已识别出一个之前未被认知的结构，该结构可能控制着大部分的这一活动。这个结构是位于神经元表面下方的一个格子状结构，称为膜相关周期性骨架，或称MPS。在《科学进展》上发表的研究结果显示，MPS几乎为所有主要类型的内吞作用充当物理守门人的角色。由重复的蛋白环构成的这一结构已经被知道可以帮助神经元保持其形状。新结果表明，它还通过控制物质何时进入细胞而发挥着更为积极的作用。“多年，我们一直试图理解这一分子机制，这种机制会促成这一过程的设备，因为它与神经退行性疾病相关，”宾州州立大学化学、生物化学与分子生物学以及生物医学工程助理教授兼研究对应作者周若博表示。“当内吞作用——这种营养物质的摄取和调控——出现问题时，脑中会积累形成蛋白质团块，这是诸如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。”周若博在2013年与哈佛团队合作时协助发现了MPS。当时，科学家相信该结构主要作为一种被动的内部支撑系统。在新研究中，周若博及其同事对在实验室中培养的神经元进行了超分辨成像，发现MPS的表现更像是细胞交通控制员，调节所有主要形式的内吞作用。研究人员依赖于先进的超分辨显微镜，该显微镜能揭示纳米级的结构——大约比人类头发的厚度小10,000倍。研究人员研究了在培养皿中培养的神经元，导致选定的蛋白质在细胞内形成，以便追踪这些蛋白质。然后，科学家使神经元暴露于不同的分子中，观察细胞在MPS保持完整的情况下如何吸收这些分子。他们还通过损坏或保护特定部分来改变该结构，从而观察到了当格子发生变化时神经元的反应。当MPS受到干扰时，神经元开始以更快的速度吸收物质。这表明该格子通常会减缓这一过程，并防止过量摄取。研究人员还发现该结构可以导致其自身的分解。更快的内吞作用削弱了格子，并触发了正反馈循环。增加的摄取激活了分子信号，指引神经元内的蛋白质切割骨架的部分。这打开了更多的入口，也允许更多的营养物质和蛋白质进入。“我们发现这个膜骨架正在主动调节神经元的营养物质摄取过程，”周若博表示。“你可以将其视为一个守门人，守卫着这一物理屏障，不允许营养物质摄取发生。当神经元需要摄取特定营养物质时，这个守门人会打开大门，让其进入。”周解释，这种灵活性可能使神经元在需要快速反应时增强其活动。然而，如果这个机制不再得到适当控制，同样的机制可能会变得有害。研究人员创建了模拟阿尔茨海默病早期阶段的细胞实验。他们导致神经元产生更高水平的阿尔茨海默病相关的关键标志物淀粉样前体蛋白（APP）。MPS的减弱导致神经元更迅速地摄入APP。进入细胞后，APP被切割成与阿尔茨海默病高度相关的有毒片段淀粉样β42。损伤MPS的神经元积累了越来越多的这种有害分子，并显示出更多的细胞死亡标志。“我们创建了一个非常像阿尔茨海默病的模型，发现一些衰老神经元或在病理条件下的神经元，毒性蛋白的内吞作用增强，导致压力条件，最终导致神经元死亡，”宾州州立大学埃伯利科学学院化学系的研究生及研究的第一作者费金雨表示。结果表明，MPS可能通过减缓APP摄取和限制有毒分子的积累在神经元中充当保护屏障。由于已知该结构在衰老和神经退行性疾病中会恶化，其崩溃可能使神经元进入涉及有害物质累积的循环。