摘要 星形胶质瘤和少突胶质瘤是异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤，最常见于50岁以下的成年人，并且对治疗的反应各异1 , 2 , 3。为了了解疾病进展的遗传驱动因素，这里我们使用全基因组和全外显子测序对183名IDH突变型胶质瘤患者从纵向收集的肿瘤标本进行了表征。样本通过胶质瘤纵向分析（GLASS）联盟收集4。根据组织学，大多数初次手术样本被分类为2级（星形胶质瘤为73%，少突胶质瘤为93%）。我们验证了已知的肿瘤进展基因组标志物，包括超突变和CDKN2A或CDKN2B的纯合缺失（以下简称CDKN2A/B）5，并发现区分星形胶质瘤和少突胶质瘤进化轨迹的遗传改变。复发性少突胶质瘤中的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和NOTCH1的突变是在治疗无论如何新获得的，并且与肿瘤突变负担增加相关。然而，在复发性星形胶质瘤中，同样不考虑治疗，获得的焦点癌基因扩增和CDKN2A/B纯合缺失与染色体不平衡的增加有关，这与染色体不稳定性标志物如染色体突变和全基因组翻倍趋同。在两种类型的IDH突变型胶质瘤中，我们观察到获得的改变、全基因组变化和较差的患者预后趋同，表明耐治疗克隆正在被选择。用替莫唑胺治疗与两种肿瘤类型中的突变特征SBS11和SBS119相关，而与放疗相关的ID8特征则特异性增加于星形胶质瘤。我们展示了少突胶质瘤和星形胶质瘤的基因组在肿瘤进展和治疗的选择压力下以不同方式适应，表明少突胶质瘤和星形胶质瘤在对治疗诱导的DNA损伤的反应上存在差异。 主要的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤因IDH1和IDH2代谢酶基因中的功能获得突变而得名，是50岁以下成年人中最常见的原发恶性脑瘤1 , 2。2021年世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类将IDH突变型胶质瘤分为两种临床上和分子上独特的类型：（1）IDH突变型少突胶质瘤（WHO 2-3级），以染色体臂1p和19q的共同缺失为特征；（2）IDH突变型星形胶质瘤（WHO 2-4级），没有1p/19q共缺失6。少突胶质瘤还以TERT启动子中的突变为特征，而星形胶质瘤则以TP53和ATRX突变为显著特征7。IDH突变型胶质瘤患者的主要治疗结合了外科减瘤、烷化化疗和放射治疗；较不具攻击性的肿瘤（WHO 2级）可能仅用外科减瘤进行治疗8。尽管有这些疗法，几乎所有IDH突变型胶质瘤都会对治疗产生耐药性，导致肿瘤复发9。由于IDH突变型胶质瘤通常在年轻到中年群体中被诊断2，普遍的耐药性出现导致了大量的生命年损失3。已经报告了各种对治疗的分子反应，包括烷化剂诱导的超突变10和放疗相关的CDKN2A/B纯合缺失11，但尚不清楚是否存在特定于各个IDH突变型胶质瘤类型的治疗相关分子反应。胶质瘤纵向分析（GLASS）联盟4旨在通过对胶质瘤肿瘤的基因组特征进行长期研究，推动研究人员对胶质瘤如何对治疗反应的理解12 , 13。GLASS联盟及其他机构的纵向特征分析研究表明，部分用烷化剂治疗的IDH突变型胶质瘤获得了超突变基因型5；MYC和PDGFRA等癌基因的增加与复发后的生存期缩短相关14；而放疗则增加了ID8突变特征的频率和广泛的拷贝数变化11 , 15 , 16。这些突变足迹提示了对既有治疗耐药性亚克隆的选择或与放射和烷化剂相关的直接DNA损伤，从而为针对参与的生物网络提供了依据17。这里，我们通过分析183名患者的全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WXS）纵向数据集，全面表征了IDH突变型胶质瘤的治疗基因组反应，包含在GLASS数据资源4中的详细临床注释我们的发现展示了治疗如何塑造驱动基因的改变、突变特征、染色体不稳定性。