几十年来，研究人员已在旨在靶向淀粉样β蛋白的阿尔茨海默病治疗上投资了数十亿美元，这种肽会在大脑中形成有害的沉积物。然而，加州大学圣克鲁兹分校的一位生物化学家认为，科学家们可能忽视了另一个可能导致该病的因素：一种小型的、密切相关的肽，长期以来被认为是无害的。在新发表的《ChemBioChem》评论文章中，圣克鲁兹大学教授耶夫根尼·拉斯卡托夫强调了研究，指出这种较不为人知的肽，称为P3，可以形成微观的团块和丝状结构，称为纤维。证据还表明，P3可能与淀粉样β蛋白（Aβ）相互作用，潜在地影响其在大脑中的积累及其毒性。这些发现提出了P3可能对阿尔茨海默病相关的神经细胞损伤有所贡献的可能性。“P3肽很可能不是人们普遍认为的无辜旁观者。还有很多研究要做。但这可能会颠覆阿尔茨海默研究的现状，”拉斯卡托夫说。他的实验室正在研究淀粉样肽，希望找到防止其有害影响的方法，以开发更好的阿尔茨海默病治疗方案。“P3是一种独特的聚集肽，本身可能具有神经毒性，并可能对阿尔茨海默病有所贡献。”为什么阿尔茨海默病治疗效果有限阿尔茨海默病是最普遍的神经退行性疾病，全球约有3500万人受此影响，年成本超过8000亿美元。生活在这种状况下的人数预计到2050年将翻倍。尽管经过数十年的深入研究，开发有效的治疗方法仍然极其困难。超过400项临床试验已经调查了潜在的阿尔茨海默药物，大多数都集中在淀粉样β蛋白上。许多努力已失败，其他则只能产生有限的益处。一些治疗方法还与严重的并发症有关，包括脑出血和中风。淀粉样β蛋白源自细胞膜中的一种更大蛋白质，称为淀粉样前体蛋白（APP）。两种酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，依次切割该蛋白，释放出不同长度的淀粉样β肽。研究人员特别集中在两个版本，Aβ40和Aβ42，分别含有40和42个氨基酸。由于Aβ42特别容易粘合在一起并形成有毒聚集物，因此它吸引了最大的关注。因此，几十年来，它一直是阿尔茨海默药物开发的核心目标。现有药物，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可以暂时缓解某些症状，但并不能阻止疾病进展。最近，抗体治疗如Lecanemab和Donanemab已获批准，以帮助清除大脑中的淀粉样β蛋白。然而，拉斯卡托夫认为迄今为止所取得的好处仍然有限，这突显了对阿尔茨海默病相关其他生物过程进行研究的必要性。“进展非常缓慢，当前阿尔茨海默病治疗的最尖端技术令人失望，”他说。“我们需要根本新的解决方案。”被忽视的可能也会损害脑细胞的肽不同于淀粉样β蛋白，P3是当淀粉样前体蛋白通过不同的分子切割序列处理时生成的。在此途径中，一种称为α-分泌酶的酶首先起作用，随后是γ-分泌酶。拉斯卡托夫提议将这种肽称为“淀粉样α”（Aα），以更好地区分于淀粉样β并反映其形成聚合物的能力。多年来，科学家们普遍认为P3无法形成淀粉样沉积物，对细胞无毒，并会在水中保持可溶。根据这种解释，该肽会简单地溶解，而不是在大脑中积累。拉斯卡托夫指出，这些假设从未得到充分验证。然而，这些假设帮助建立了P3在阿尔茨海默病中不大可能重要的观点，使其在研究工作中几乎缺席。作为肽化学专家的拉斯卡托夫及其实验室的研究人员决定检验这些长期以来的信念。在过去的五年里，团队发表了三项重要研究，证明P3至少能够与淀粉样β蛋白一样容易形成淀粉样沉积物。事实上，他们的实验表明P3更快地产生这些聚集物。研究人员还发现P3本身可能对神经元有害，尽管其毒性似乎低于淀粉样β蛋白。拉斯卡托夫表示，英国的一个独立研究小组已经确认并扩展了他团队的发现。其他实验室现在也开始调查P3和淀粉样β蛋白之间的相互作用，包括它们之间的关系是否影响积累。