一项发表在《Oncotarget》的研究突出了对抗胰腺癌的一种有前景的新方法。论文题为《PCAIs在胰腺癌细胞中的抗癌效果涉及MAPK和PI3K/AKT通路的超激活》，由佛罗里达A&M大学药学院和公共卫生研究所的首席作者Kweku Ofosu-Asante和通讯作者Nazarius S. Lamango主导。胰腺导管腺癌是致死率最高的癌症之一，主要原因是KRAS突变的高发病率，这助长了肿瘤的生长，且往往使其难以治疗。尽管科学家最近开发了针对某些KRAS突变的疗法，但许多患者仍然缺乏有效的治疗选择。因此，研究人员继续寻找对范围更广的KRAS驱动癌症有效的治疗方法。在这项新研究中，研究者们检查了一组被称为聚异戊烯基半胱氨酸酰胺抑制剂（PCAIs）的实验化合物。这些化合物最初是为了干扰异常的KRAS信号通路而创建的。研究小组使用携带KRAS突变的胰腺癌细胞，研究了PCAIs如何影响癌细胞的生存、运动、侵袭及参与肿瘤发展的信号通路。实验化合物减缓癌细胞运动。测试的两种PCAI显示出特别强的抗癌效果。研究人员随后集中关注一种主要化合物，名为NSL-YHJ-2-27。该化合物显著降低了胰腺癌细胞的存活率，并强烈限制了它们的迁移能力。在仅为1 µM的浓度下，NSL-YHJ-2-27阻止了超过90%的癌细胞迁移。这一发现表明，该化合物可能有助于减少癌症向身体其他部位的扩散。研究人员还发现，PCAIs干扰了癌细胞生存所依赖的几个生物过程。治疗降低了细胞运动和侵袭相关的重要单体G蛋白的水平，同时改变了与肿瘤进展相关的基因的活性，并对肌动蛋白细胞骨架造成了重大干扰。因此，癌细胞变得圆形，并失去了大部分移动能力。超激活癌症信号通路。这项研究中最令人惊讶的发现之一是涉及两条与癌症生长普遍相关的主要信号通路：MAPK和PI3K/AKT。PCAIs并未关闭这些通路，而是使它们高度超激活。虽然这些通路通常支持肿瘤生长，但过度激活可能会破坏正常细胞功能，并最终导致细胞死亡。研究提供的证据支持了这一解释。接受PCAI处理的细胞产生了更高水平的活性氧，激活了半胱氨酸酶，增加了促凋亡蛋白BAX的水平，并经历了广泛的凋亡，这是一种程序性细胞死亡的形式。基因活性和肿瘤模型的变化。研究人员还进行了转录组分析，以检查治疗后的基因活性变化。他们发现基因表达发生了广泛的转变。几种已知具有肿瘤抑制功能的基因活性增强，而与癌症进展和转移相关的基因活性降低。此外，还使用三维肿瘤球体模型进行了额外测试，这些模型比标准细胞培养更接近真实肿瘤。在这些模型中，PCAI治疗导致肿瘤球体分解，减少了它们对周围组织的侵袭能力，并增加了凋亡细胞的数量。这些结果表明，这些化合物在更真实的肿瘤环境中仍然有效。“一种这样的有前景的药物类别是PCAIs，它们旨在以不同于KRASG12C靶向药物的方式靶向致癌G蛋白。” 针对多种KRAS突变的潜在益处。研究人员表示，研究结果最重要的方面之一是PCAIs似乎能够靶向由几种不同KRAS突变驱动的癌细胞，而不是专注于单一突变形式。这种更广泛的活性可能有助于解决当前KRAS靶向治疗的一些局限性。总体而言，这项研究表明，PCAIs通过破坏关键的信号网络、增加氧化应激和激活凋亡，可以在胰腺癌细胞中产生强大的抗癌效果。这些发现支持进一步研究PCAIs作为胰腺癌和其他由KRAS突变驱动的癌症的潜在疗法。