主要的选择压力驱动生物系统在进化景观上向局部最小值发展，使它们能够占据生态位。以病毒为例，它们是基因转移的高度优化载体；然而，尽管它们的多样性，却收敛出了相似的特征。大多数病毒依赖于由数千个亚单位组成的大型超分子蛋白质衣壳，这些亚单位大多自组装成五角十二面体或螺旋对称结构，以封闭和保护它们的基因组。病毒衣壳因其在恶劣环境条件下的韧性而被选择。然而，当作为基因工程的载体重新利用时，它们是在受控环境中处理的。这引发了一个问题：在生物系统置于其原始生态位之外的情况下，进化选择出的某些特征可能是多余的，甚至是有害的。最近开发的蛋白质设计人工智能模型可以用于探讨这个问题。这些模型创建出物理上可行但不自然出现的蛋白质结构，使得能够操纵具有非自然蛋白质结构的进化轨迹。在这里，我们通过构建由自然蛋白质结构域与人工智能设计的合成蛋白质组装体组合而成的自下而上的RNA转运载体来说明这个想法。我们将这些RNA载体命名为合成转运载体（STVs）。STVs与已知的自然RNA转运载体不同，展现出独特的特征，包括循环和二面角对称、开放结构以及组装蛋白的低复杂性。我们开发了一个多维筛选系统，使得可以测试数百种设计，并确定STV-C8，其由一种不寻常的平面对称构建，作为RNA递送的最有效结构。我们对STV-C8的形状、内容和包装能力进行了表征，并通过将其与计算设计的肽结合物结合来编程其嗜性。尽管其结构独特，STV-C8的RNA转运效率与其自然同类和临床使用的脂质纳米颗粒（LNPs）相比高出几个数量级。我们通过将各种货物RNA（包括报告RNA、基因编辑器、可编程抗病毒药物和转录因子）递送到来自多个物种的广泛细胞模型中，展示了STV-C8的多功能性。我们在小鼠模型中对STV-C8进行了近单细胞分辨率的全面体内生物分布分析，并在两个动物模型中确认其出色的安全性。最后，我们通过将CRISPR-Cas9基因编辑器递送到患者来源的猪骨骼肌细胞中，以删除肌营养不良蛋白第一外显子51，评估STV-C8的转化能力，作为杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗策略。包膜病毒的衣壳形成蛋白质通常由多个结构域组成，协调遗传物质的包装，以及在感染细胞的质膜上组装和释放衣壳。组装的病毒衣壳的曲面诱导了囊泡释放的第一步，膜的弯曲，并且已提出部分组装的前体，连同完全组装的衣壳多聚体，可以诱导膜弯曲。这一提议引发了一个问题，即是否可以利用这种机制从头创建 RNA 转运载体，使用简单的低维蛋白质多聚体。为了探索这种可能性，我们利用人工智能设计的各种对称的蛋白质组装体，以自下而上的方式构建数百种多样的载体。蛋白质设计的生成模型，如RFdiffusion，可以生成几乎无穷数量的具有各种形状的蛋白质组装体，包括五角十二面体、二面角和循环对称，这些与自然衣壳相比在大小和结构上有很大差异。为了将这些合成蛋白质组装体作为自下而上的RNA转运载体，我们将它们与通常形成衣壳形成蛋白质一部分的三个功能结构域结合：膜结合结构域、晚期出芽结构域和RNA结合结构域。我们使用HE0902，一个良好表征的五角十二面体蛋白组装体，作为这些 STV 载体的初始支架，并将其与来自大鼠磷脂酶C δ（PHPLCδ）的Pleckstrin同源域衔接的膜结合结构域结合。此外，我们还创建了一个合成的出芽结构域，由几种病毒的出芽基序组成。这个合成的晚期出芽结构域（SynL）的出芽效率超过了自然HIV p6 L-域。为了实现RNA的包装，我们向构建物中添加了高亲和力RNA结合蛋白。