芬太尼已成为美国最致命的毒品之一。每年，芬太尼及相关合成阿片类药物导致的死亡人数超过汽车事故和枪支暴力造成的总和。在高剂量下，这些药物会破坏正常的大脑功能，并可以抑制控制呼吸的信号，通常导致致命的过量死亡。尽管药物可以逆转过量，但必须迅速施用才能有效。斯克里普斯研究所的研究人员目前正在探索一种非常不同的策略。与其在过量发生后进行治疗，他们开发了一种实验疫苗，旨在阻止芬太尼首先到达大脑。发表在《药物化学杂志》上的研究结果表明，该疫苗可能不仅提供对芬太尼本身的保护，还可以对多种芬太尼相关的“设计药物”提供保护。这些改良版本通常被创造出来以提高效力或帮助制造商避开检测和监管。“这项研究告诉我们，我们不必不断跟进每一种新出现的合成设计药物，”斯克里普斯研究所的化学系教授金·尚达（Kim Janda）说。“通过训练免疫系统识别整个芬太尼类别——而不仅仅是个别结构——我们可以先于非法毒贩。”芬太尼预防的新方法科学家们花费了多年时间致力于研发疫苗，以触发抗体的产生，这些抗体能够在芬太尼影响大脑之前与其结合。尚达的实验室之前已经开发了针对芬太尼和海洛因的疫苗候选物。然而，大多数疫苗设计依赖于药物本身或与其高度相似的分子来训练免疫系统。这种方法会带来两个主要挑战。首先，相关药物受到高度监管，导致研究和开发变得更加困难。其次，免疫反应往往高度特定，意味着它可能只识别疫苗中使用的确切药物。“芬太尼的形势正在不断演变，黑市药物制造商不断推出新版本，以规避监管并避免在常规筛查中被发现，”尚达说。“我们需要能够同时对抗所有这些未来变体的对策，而不仅仅是一次应对一种。”测试非常规疫苗设计在早期研究中，尚达的团队开发了一种改良版芬太尼，保持其镇痛效果的同时消除了许多药物的有害副作用。在这项新研究中，研究人员调查了相关分子是否可以作为疫苗的基础。该分子与芬太尼共享一些特征，但具有根本不同的核心结构。“当我们开始将这个分子作为疫苗成分进行测试时，老实说，我们不知道它是否会有效，”研究助理阿兰·斯图尔特（Arran Stewart）说，他是这项研究的第一作者。“传统观点认为，要让免疫系统识别芬太尼，必须使用看起来像芬太尼的东西。我们却做了相反的事。”为了验证这个想法，团队将改良后的分子附着到载体蛋白上，并在八周内向小鼠施加四次疫苗。结果让研究人员感到惊讶。免疫系统产生的抗体并不需要与芬太尼的结构完全匹配，而是识别了许多与芬太尼相关的化合物所共享的更广泛的分子特征。对芬太尼变体的广泛保护当科学家们评估这些抗体对多种芬太尼设计药物的反应时，疫苗展示了他们所希望实现的广泛保护。这些抗体强烈识别芬太尼以及几个危险的变体，包括卡芬太尼、中国白、乙酰芬太尼和呋喃芬太尼。与此同时，它们对常用医学阿片类药物，如吗啡、羟考酮、瑞芬太尼和阿芬太尼并没有结合。保护效果在动物测试中也显而易见。接种疫苗的小鼠即使在施用通常会导致严重呼吸抑制的芬太尼剂量后，仍能维持几乎正常的呼吸。研究人员还发现，接种疫苗的小鼠大脑中的芬太尼水平比未接种疫苗的小鼠低约70%。潜在的未来应用该疫苗仍需经过临床试验，以确定其在人体中是否安全有效。即便如此，尚达相信，该平台最终可能有助于保护参与药物成瘾康复项目的个人以及面临高风险芬太尼接触的其他人。“这里的公共卫生潜力是显著的，”尚达说。“但同样的重要是，我们可以设计出识别整个药物类别的疫苗，而不仅仅是单一药物。”这项研究名为“重新定义药物免疫识别：一种根本性的重构”