我记得在疫情的头几个月，有一种绝望的感觉，认为任何有效的药物或疫苗都不会很快问世。大多数人认为在需要的时间内研发出疫苗是不可能的。有人查看了过去疫苗的研发时间，平均大约为8到12年，认为这次的情况也会类似。还有一些人认为，即使这是个紧急情况，研发也至少需要一年半，甚至两年，或许四年。‘这个乐观预测背后的严酷真相是，疫苗可能不会很快到来。临床试验几乎从未成功。我们之前从未推出过人用冠状病毒疫苗。研发全新疫苗的记录至少是四年。’——斯图尔特·汤普森，《纽约时报》，2020年4月。我得出了不同的结论。在2020年夏天我写的一篇文章中，我解释了为什么我相信疫苗很可能在疫情开始后的短短一年内问世（认为在2020年10月至2021年3月间，批准并提供足够剂量给2500万美国人的概率达到58%，我预计大约在2021年2月）。现在我们知道时间线的演变，我的预测如果有什么稍微有些悲观，因为疫苗于2020年12月提前三个月问世。在这篇文章中，我想详细探讨一下，回顾一下发生了什么。为什么新冠疫苗的试验速度如此之快？关于新冠疫苗最令人惊讶的事情之一是它们的数量：mRNA疫苗（辉瑞和莫德纳）、病毒载体疫苗（牛津-阿斯利康和强生）、蛋白质亚单位疫苗（诺瓦瓦克斯）、灭活全病毒疫苗（科兴和国药）等。尽管随着病毒演变为新变种，疫苗的保护力下降，但我认为有如此多的选择是因为研发冠状病毒疫苗相对容易。其中一个原因是该疾病本身。对于一些感染，如HIV，没有人能自然清除病毒或产生持久免疫，因此很难知道疫苗应模仿什么。新冠病毒则非常不同：早期就显而易见，大多数人会康复并产生可以中和病毒的抗体。这表明用疫苗刺激免疫系统是可能的。另一个原因是之前对冠状病毒的研究。对SARS和MERS等早期冠状病毒疫情的研究使科学家们已经了解了一些特征。他们已经鉴定出了免疫系统反应的关键抗原——刺突蛋白，并准备好了动物模型和实验室检测。一些针对动物冠状病毒的疫苗已经研发出来。针对早期SARS病毒的人用疫苗候选也曾开发（并在2003年SARS疫情控制后搁置）。当SARS-CoV-2出现时，这些基础工作可以被迅速利用。还有一个特征解释了为什么一些疫苗的效果特别明显：稳定的刺突蛋白。刺突蛋白使冠状病毒看起来呈皇冠状，是大多数新冠疫苗的主要成分。但有趣的是，在感染期间，它的形状会发生变化。在与细胞融合之前，它呈紧凑的“融合前”形态（下方左侧）；而后，它会变成延长的“融合后”形态（右侧）。前者最能增强免疫，因为这是抗体通常遇到的状态，即病毒尚未进入细胞。但当刺突蛋白被分离用于疫苗时，它往往会崩溃为后者的融合后形态。融合前（左）与融合后（右）刺突蛋白的构象，以带状图形式呈现。根据蔡永飞等（2020）轻微改编。在过去十年中，结构生物学的进展，尤其是冷冻电子显微镜，使科学家们能够直接观察冠状病毒的融合前形态。凭借这项知识，他们引入了一些突变以稳定刺突蛋白在其融合前形态，便于免疫系统识别。这是为什么使用稳定的融合前蛋白的疫苗（包括mRNA疫苗和诺瓦瓦克斯）产生更强的中和抗体反应，并且可能比没有稳定形式的疫苗（包括阿斯利康和Sputnik V疫苗）更有效的重要原因。所有这些特征使得疫苗成功的几率相对较高。它们也解释了为什么能够快速设计疫苗——当然，这离不开科学家们的巨大努力。莫德纳疫苗的设计花了两天时间，然后进行了63天的临床前测试，才进入临床试验，而牛津/阿斯利康疫苗则花费了一个周末和约100天。但疫苗仍需要在临床试验中进行测试并获得监管批准，而这一过程通常...