溶酶体膜的完整性对于细胞稳态和生存至关重要，但溶酶体持续暴露于威胁膜稳定性的压力之下，包括脂质氧化、脂质不对称以及聚集易损的腔内货物的积累。为应对膜破坏，细胞激活多层次的修复系统，监测和恢复溶酶体的完整性，防止腔内内容物泄漏和随之而来的细胞死亡。溶酶体膜损伤沿着一个连续体发生，从微妙的离子梯度丧失和脂质排列缺陷到明显的膜破裂，这表明在早期和后期破坏阶段可能存在不同的损伤感知和修复机制。膜重塑的ESCRT-I、-II和-III复合体提供了最早的修复机制之一，它们在受损的溶酶体上通过序列组装和聚合，帮助防止、稳定或重新密封膜撕裂。因此，耗竭必需的ESCRT-I亚单位肿瘤易感基因101（TSG101）会妨碍ESCRT聚合，并导致严重受损的溶酶体的积累。然而，尽管其在膜修复中的必要作用，溶酶体损伤是如何与ESCRT招募相关联的仍不清楚。与内腔小泡形成相比，ESCRT-0在识别泛素化的内吞蛋白以启动序列ESCRT-I-II-III聚合时是必需的，而在溶酶体膜修复中，ESCRT-0是可有可无的，而泛素化则在不可逆损伤的溶酶体的去除过程中被检测到（溶酶体自噬）。被提议的钙传感器与细胞凋亡相关的基因-2（ALG2）在钙依赖的方式下招募ESCRT到损伤的溶酶体。然而，体外和细胞基础的证据表明，在损伤部位对钙-ALG2的要求可能是特定于损伤的，而非普遍适用。最近，ESCRT亚单位和辅助手 ESCRT组装因子ALG2相互作用蛋白X（ALIX）被证明在损伤的溶酶体上招募时，需要将ATG8蛋白与单层膜结合（CASM）。在CASM期间，ATG8蛋白通过ATG5-ATG12复合体与溶酶体膜磷脂结合，该复合体被ATG16L1招募到受损的溶酶体上，或者由与暴露于细胞质的内叶面鞘氨醇结合的tectonin β-螺旋重复蛋白1（TECPR1）招募。尽管有证据表明依赖于ATG16L1和TECPR1的CASM有助于ESCRT-I的招募，但溶酶体结合的ATG8与ESCRT-I亚单位之间的具体分子关联尚未被确定。另一个未解答的问题是ESCRT组装与在溶酶体损伤时建立的广泛内质网（ER）-溶酶体膜接触位点之间的关系。这些接触创造的接近性使ER到溶酶体的磷脂转移成为可能，由与氧甾醇结合的蛋白相关蛋白（ORPs）和桥状脂质转运蛋白（BLTP）家族蛋白共同帮助恢复溶酶体限制膜的最佳拓扑、表面积和成分。然而，ER-溶酶体接触是否具有额外的修复促进作用，以及它们是否以及如何有助于调节损伤溶酶体上的ESCRT组装，目前仍不清楚。神经元溶酶体在损伤阈值附近运作，因此在高效膜修复方面独特依赖。过量或异常的蛋白质货物，加上胆固醇和鞘氨醇代谢的遗传或环境干扰，加速膜损伤。越来越多的证据表明，即使是健康的神经元也会经历持续的、虽然是暂时的，溶酶体通透性增加。溶酶体修复机制的几个组成部分的突变与神经退行性疾病越来越紧密地联系在一起。最值得注意的是，ESCRT-III亚单位带电多泡体蛋白2B（CHMP2B）在肌萎缩侧索硬化症和额颞变性中发生突变，而ESCRT-I亚单位泛素相关蛋白1（UBAP1）的突变则是遗传性痉挛性截瘫（HSP）的基础。然而，考虑到ESCRT在膜重塑中的多种作用，缺陷的ESCRT组装在应对溶酶体损伤时推动神经退行性变的程度仍不清楚。在这里，我们确定了LASER及其核心组分Trk融合基因（TFG）作为连接溶酶体损伤感知和ESCRT介导的膜修复的关键分子联系，通过协作的、基序驱动的相互作用促进ESCRT聚合。通过揭示对VAMP相关蛋白（VAPs）在LASER组装中的必要性，我们进一步揭示了内质网-溶酶体接触的角色。