几十年来用于对抗撒哈拉以南非洲疟疾的主要药物正面临问题：近年来，研究人员越来越担心寄生虫对治疗的敏感性减弱。识别潜在的遗传因素已成为紧迫的任务。为了找出药物抗性疟疾的原因，由布朗大学研究人员领导的一个团队对2016年至2024年间在乌干达收集的157个疟疾寄生虫样本进行了全基因组分析。该研究结果本周发表在《自然医学》上，显示一种以前受到关注较少的蛋白质px1编码基因的突变，可能是药物抗性上升的原因。“疟疾仍然是主要的致命因素，尤其是在撒哈拉以南非洲，” 专注于病理学的布朗大学副教授杰弗里·贝利在一份新闻稿中表示。“随着药物抗性的不断出现，我们担心这将削弱控制其传播的能力，并导致更多人死亡。”当贝利的研究团队详细检查px1基因时，他们发现由三个氨基酸突变和两个缺失组成的集合——染色体或DNA序列一部分的丧失——正在世代相传。研究人员将这个突变簇命名为PIN。基因在每一代都会发生重组，导致其序列逐渐崩溃。然而，携带PIN突变的疟疾寄生虫被发现几乎完整地将px1基因周围的大区域传递给多个个体。这表明，自PIN突变出现以来，时间尚不够长，遗传重组尚未发生，这表明其在近年来迅速传播。为了确定PIN突变首次出现的时间，研究团队检查了历史样本，并首次在2008年的样本中确认了PIN突变的存在。从那时起，PIN突变以惊人的速度传播。到2016年，北乌干达的一半样本显示出该突变的证据，到2023年，东乌干达的情况也是如此。到2024年，北部和东部的流行率分别达到了84%和55%。此外，研究团队比较了携带PIN突变的疟疾寄生虫与不携带突变的寄生虫对常用抗疟药的反应。实验结果显示，携带PIN突变的疟疾寄生虫对卢美芬（lumefantrine）表现出降低的敏感性——卢美芬是用于治疗疟疾的常用药物阿莫西林-卢美芬的一个组成部分——以及其他抗疟药。为了确认这些结果是否确实与px1基因本身有关，研究人员使用了在之前的研究中故意破坏px1基因生成的疟疾寄生虫，并以相同的方式检查它们对药物的反应。他们发现缺少px1基因的寄生虫对这些治疗反应更强。在单独的测试中检查对青蒿素的抗药性时，未发现由于PIN突变而导致的明显差异。之前的研究指出，Kelch13（K13）基因的突变与青蒿素抗性有关。然而，对于卢美芬，尚未确定经过验证的标记突变。“我们没有经过验证的卢美芬抗药性分子标记，”本文的主要作者卡拉莫科·尼亚雷在新闻稿中表示。“我们知道有一个与青蒿素部分抗药性相关的基因，但无法解释观察到的卢美芬变化。”他指出，这个新突变应当纳入监测系统并进一步研究。当研究团队检查2001年至2015年期间收集的全球历史遗传数据库时，发现PIN突变在当时仍然非常罕见，仅在邻国刚果民主共和国和肯尼亚识别出五个样本。值得注意的是，在2010年收集的13个来自乌干达的样本中并未检测到该突变，该样本包含在这个数据集中。由于缺乏最新数据，目前尚不清楚这个突变跨境传播的程度。这项研究仅展示了实验室水平的药物敏感性变化；这种变化在实际疟疾患者的临床结果中的影响仍不确定。研究人员指出，为了继续提供有效的疟疾治疗，迫切需要建立预测药物失效的系统，并开发新的治疗方法。这一故事最初出现在WIRED日本网站，并已从日语翻译而来。