目前，超过四分之一的2型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂，这类药物包括奥泽美克 (Ozempic)。但是，斯坦福医学和国际合作伙伴的新研究表明，由于基因原因，这些广泛处方的药物对某些患者的效果可能较差。研究发现，大约10%的人携带与一种被称为GLP-1耐药性现象相关的基因变异。这些变异携带者似乎产生更高水平的激素GLP-1（类胰高血糖素肽-1），它有助于调节血糖，但这种激素在他们的身体中似乎效果不佳。研究人员专注于血糖控制，没有对减肥效果得出明确结论。像奥泽美克和维戈 (Wegovy) 等药物通常在治疗肥胖时的剂量高于管理糖尿病时的剂量，更多的研究需要确定相同的基因因素是否影响减肥结果。该研究发表在《基因组医学》上，历时10年，汇聚了来自多个国家的科学家。研究包括对人类和小鼠的实验，以及对涉及糖尿病药物的临床试验数据的分析。“在一些试验中，我们发现那些拥有这些变异的个体在治疗六个月后无法有效降低其血糖水平，”该研究的资深作者之一、斯坦福医学儿童医学和遗传学教授安娜·格洛因（Anna Gloyn）博士说。在此阶段，医生通常会考虑更改患者的治疗方案。提前识别可能有效的患者可以帮助其更早地获得最有效的疗法，并将糖尿病护理推向精准医学，她表示。该研究的另一位资深作者是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授马克斯·斯托费尔（Markus Stoffel）医学博士，博士。首席作者包括澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员马赫什·乌马帕西瓦（Mahesh Umapathysivam）医学博士，和意大利帕尔马大学的内科和外科副教授艾莉萨·阿拉尔迪（Elisa Araldi）博士，两人均为格洛因和斯托费尔的前任研究生。“当我在糖尿病门诊治疗患者时，我看到这些基于GLP-1的药物对反应存在极大差异，且临床上难以预测这种反应，”乌马帕西瓦说。“这是利用一个人的基因构成来帮助我们改进决策过程的第一步。” 科学家们调查糖尿病药物的谜团 这项研究代表了对GLP-1耐药性的首次详细检查，但科学家们仍然不知道究竟是什么导致了这种现象。“那是百万美元的问题，”格洛因说。“我们已经列出了所有我们认为GLP-1耐药性可能产生的方式。但无论我们做了什么，我们都无法确切说明为什么他们会有耐药性。”研究团队集中研究了两个基因变异，这些变异降低了一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰化单氧合酶）的酶的活性。这种酶在体内扮演着独特的角色，因为它激活多种激素，包括GLP-1。“PAM是一个令人着迷的酶，因为它是我们唯一能进行名为酰化的化学过程的酶，这会增加生物活性肽的半衰期或效能，”格洛因说。“我们认为，如果你对这种酶存在问题，那么你的生物学上会有多个方面无法正常工作。”早期的研究已经表明，PAM变异在糖尿病患者中更为常见。格洛因还证明这些变异会损害胰腺释放胰岛素的能力。研究人员希望确定相同的基因变化是否也影响GLP-1，这种激素从肠道释放，有助于通过刺激胰岛素生产、减慢胃排空和减少食欲来控制餐后血糖。GLP-1受体激动剂通过模仿这种激素起作用。 关于GLP-1水平的意外发现 为了进行研究，研究人员招募了具有和不具有一种名为p.S539W的PAM变异的成年人。参与者饮用了含糖的溶液，并在四小时内每五分钟收集一次血样。研究涉及没有糖尿病的人，以减少可能影响结果的其他因素的影响。科学家最初预期具有PAM变异的参与者的GLP-1水平会更低，因为缺少适当的酰化可能使得这种激素不够稳定。“实际上我们观察到的是，他们的GLP-1水平有所增加，”格洛因说。“这与我们的预期完全相反。”“尽管携带PAM变异的人循环中的GLP-1水平特别高，但我们没有看到更高生物活性的证据。他们并未更快速地降低血糖水平。为了达到同样的生物效应，需要更多的GLP-1。