科学家们发现免疫系统攻击癌症的意外方式，这一发现挑战了免疫学中的长期原则，并可能导致新的癌症治疗和骨髓移植方法。该研究由德克萨斯州贝勒医学院 (BCM) 的丹·L·邓肯综合癌症中心主任 Pavan Reddy 博士领导，与密歇根大学罗格尔癌症中心的病理学 S P Hicks 教授 Arul Chinnaiyan 博士和病理学助理教授 Marcin Cieslik 博士合作。他们的发现发表在《自然免疫学》杂志上。发现挑战核心免疫学原则免疫系统利用被称为主要组织相容性复合物 (MHC) 的蛋白质来帮助识别威胁，包括癌细胞和外来（异体）细胞。几十年来，科学家们认为 MHC I 类分子主要与 CD8+ T 细胞（通常称为“杀手”T 细胞）进行沟通，而 MHC II 类分子则激活 CD4+ T 细胞（通常称为“辅助”T 细胞）。这一划分塑造了现代免疫学和癌症研究的大部分内容。新研究表明这种关系比之前认为的更复杂。研究人员发现 MHC I 通路在由 CD4+ T 细胞驱动的免疫反应中具有先前未认识到的作用，挑战了这些通路独立运作的传统观点。该项目是一个与 BCM 的研究生 Emma Lauder 和 Meng-Chih Wu 以及密歇根大学的 Mahnoor Gondal 进行多年的合作成果，另外还有其他同事为研究的多个方面做出了贡献。癌细胞在失去 MHC I 表达时变得脆弱研究人员使用先进的转录组分析和小鼠模型及人类样本的功能研究，检查当癌细胞失去 MHC I 表达时会发生什么。许多肿瘤通过减少或消除 MHC I 来避免被 CD8+ T 细胞检测到。然而，团队发现这一策略可能有一个显著的缺陷。当 MHC I 水平降低时，癌细胞变得更容易受到 CD4+ T 细胞的攻击。这些辅助 T 细胞触发了铁依赖性氧化应激引起的细胞死亡形式 ferroptosis。换句话说，躲避免疫系统一支的癌细胞可能会变得更容易受到另一支的攻击。对癌症和骨髓移植的影响研究人员发现这种 ferroptosis 反应并不限于癌症。在移植后可能发生的严重并发症——移植物抗宿主病的模型中观察到了类似的效果。为了确定这些发现是否与现实患者相关，Chinnaiyan 的团队分析了接受实体肿瘤检查点抑制剂治疗的患者的庞大转录组和临床数据集。他们的分析显示新识别的免疫机制与患者结果之间存在相关性。结果表明，降低 MHC I 表达可以增加 CD4+ T 细胞摧毁目标细胞的能力，无论这些细胞是癌细胞还是异体细胞。根据研究人员的说法，这些发现提高了开发更好利用 CD4+ T 细胞的治疗方法的可能性，尤其针对那些已学习躲避传统 CD8+ T 细胞攻击的肿瘤。该研究还表明 MHC I 类分子可能在决定组织对 CD4+ T 细胞介导的损伤敏感性方面发挥更广泛的作用。未来免疫疗法的潜力“我们的工作如果进一步验证，将对癌症和移植免疫学之外的 T 细胞介导的免疫反应产生影响，”Reddy 说。“这可能允许开发新的策略，针对 MHC I 和 CD4+ T 细胞，以利用免疫的有益一面或减轻不必要的免疫反应。”该研究的其他贡献者包括 Emma Lauder、Mahnoor Gondal、Meng-Chih Wu、Akira Yamamoto、Laure Maneix、Dongchang Zhao 和 Yaping Sun。研究人员来自贝勒医学院、密歇根大学和霍华德·休斯医学研究所。该工作得到了 NIH 资助（P01CA039542、P01HL149633、R01HL152605、R01CA217156、R01AI165563、CA125123、OD036336 和 OD038251）以及德克萨斯州癌症预防与研究所的资助（RR220033 和 RP240432）。