根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学学院的研究人员，传统上与保护染色体末端相关的蛋白质在帮助肌肉干细胞保持功能和重建受损组织方面也发挥了意想不到的作用。这一发现可能为未来的肌营养不良治疗研究提供指导，同时也提供了关于癌症生物学的更广泛线索。发表在《科学进展》上的研究发现，TRF2的作用远不止保护染色体。在肌肉干细胞中，它帮助保持定义这些细胞的遗传指令，从而使它们能够在受损后再生肌肉。“多年来，TRF2被视为一种主要职责是保护染色体末端免受损伤或破坏的蛋白质，”资深作者、宾大医学系骨科外科副教授Foteini Mourkioti博士说。“但TRF2似乎不仅仅是保护DNA，它在一生中再生肌肉方面也至关重要。” TRF2在肌肉修复中发挥意想不到的作用 科学家们早已知道TRF2主要在端粒处运作，端粒是驻留在染色体末端的保护DNA帽。端粒帮助防止染色体退化或被细胞错误识别为断裂的DNA片段。肌肉干细胞通常在组织受损前保持不活跃。然后它们会变得活跃，增殖，重建受损区域，并产生返回休眠状态的替代干细胞。实验室实验显示，TRF2水平在肌肉干细胞经历不同阶段时以仔细安排的模式变化。随着细胞在休息、组织修复和自我更新之间切换，蛋白质的数量会上升和下降，这表明TRF2有助于组织再生过程的协调。 肌肉干细胞失去了其身份 为了确定没有这种蛋白质会发生什么，研究人员在实验室小鼠中去除了肌肉干细胞中的TRF2。动物的肌肉最初看起来是正常的，但它们的肌肉干细胞供应逐渐减少。这些细胞没有死亡，这一结果与TRF2在其他组织失去时的效果不同。相反，它们失去了使其能够作为肌肉干细胞正常工作的分子特征。这一身份的丧失在受伤后产生严重后果。受损区域不仅没有重建健康肌肉，反而积累了脂肪和瘢痕组织。“这完全改变了我们对TRF2在这些细胞中的作用的看法，”Mourkioti说。“身份的丧失对伤后恢复的可能性有着严重的影响。” 杜氏肌营养不良进展更快 研究团队还检查了杜氏肌营养不良小鼠模型中的TRF2。当从肌肉干细胞中去除这种蛋白质时，疾病进展得更快。肌肉退化变得更加严重，小鼠的寿命缩短。进一步的调查揭示了TRF2产生这些效果的机制。该蛋白质并不只在染色体末端运作。它还附着在整个基因组的调控区域，这些区域控制着保持肌肉干细胞身份所需的基因。许多这些基因组区域包含被称为G-四聚体的次级DNA结构，这些结构也被研究作为癌症疗法的潜在目标。“我们发现TRF2通过这些次级DNA结构工作，以保持肌肉干细胞的身份，并使它们能够修复受损肌肉，”Mourkioti说。“这完全是意想不到的。” 再生与癌症之间的可能联系 这些发现揭示了一个生物机制，使肌肉干细胞能够保留其再生能力。它们还表明，这一机制可以影响小鼠中杜氏肌营养不良的进展。这个发现或许可以帮助科学家们研究一个长期存在的难题：骨骼肌具有卓越的再生能力，然而在肌肉组织中开始的癌症则相对少见。确定肌肉干细胞如何与其他组织中的细胞不同地利用TRF2，最终有可能帮助研究人员促进组织修复，而不会增加癌症风险。Mourkioti及其同事现在正在研究这种非典型的TRF2使用是否能够带来新的肌营养不良治疗方法。他们还希望这将为更容易罹患癌症的组织的癌症生物学提供见解。该研究得到了来自美国国立卫生研究院/国立关节炎及肌肉骨骼与皮肤病研究所的资助（R01 DK123356，R01 CA174904，GM101149和FDN-143330）。