主要的阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的痴呆原因，其病因复杂，导致神经退行性变和记忆丧失。对尸检人类组织的研究已确定聚集的淀粉样β蛋白和过度磷酸化的tau缠结是与该疾病相关的主要病理，进而假设引发病理扩散、细胞改变、电路失调和认知障碍的级联反应。bulk转录组学和蛋白组学研究在绝大多数研究中揭示了大脑中几乎所有主要细胞类别在该疾病中似乎都发生了改变。然而，这些研究大多以欧洲血统的个体的人体组织为研究对象，考虑到AD的患病率在不同的种族和民族群体中存在差异，因此不清楚先前报道的特定细胞类型的疾病关联是否具有普遍性。此外，只有少数研究调查了多个大脑区域在大量个体中的变化，并确定AD关联在不同大脑区域之间的差异程度。基于这些研究缺口，我们生成了167个自我认同为非拉丁裔的非裔美国人、白人（排除拉丁裔）或拉丁裔（任何种族，因拉丁裔在本研究中被归类为一种族裔）个体的联合单核RNA测序（snRNA-seq）和转座酶可及染色质测定（snATAC-seq）数据，涵盖了三个大脑区域。所有个体均参与了以Rush大学阿尔茨海默病中心为基地的前瞻性脑部尸检的纵向研究：宗教团体研究和记忆与衰老项目（ROSMAP）、少数族裔老龄研究（MARS）以及拉丁核心研究。我们利用这一数据集解决两个关键问题：（1）哪些细胞类型特异性特征在所有三个群体中与疾病一致相关；（2）在这一多民族群体中存在哪些分子亚型的疾病。我们专注于自我报告的种族和民族关联，同时进行了次要分析，考察通过遗传祖先定义的群体所共享的关联。我们识别了一组特定于细胞类型的信号——主要在小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞中——这些信号与所有三个群体的AD表型相关，并在每个大脑区域表现出差异效应。这些特征中有些（但不是所有）在之前的研究中已经暗示。此外，我们的代表性人群取样使我们能够识别六个初步转录组学定义的小组——在轻度认知障碍个体中有三个，在痴呆个体中有三个——这基于之前关于认知衰退老年人分子异质性的证据。总体而言，这项研究突出了在广泛和特定的AD患者群体中改变的一组候选细胞类型和基因特征。为了识别与AD相关病理和/或认知障碍个体相较于认知健康个体的差异，我们对来自399个样本的细胞核进行了联合snRNA-seq和snATAC-seq，样本来源于56名自我认同的非裔美国参与者、31名自我认同的拉丁参与者和80名自我认同的白人参与者。我们从94个个体中对三个大脑区域（背外侧前额叶皮层（DLPFC），上颞回（STG）和前头核（AC））进行谱系分析，其余个体有一个或两个区域的谱系分析（按组织可用性）。在样本去混合、环境RNA减法和质量控制过滤后，我们利用snRNA-seq数据对约190万个细胞核进行了迭代聚类。第一轮聚类分离了主要细胞类型，而后随的三轮聚类识别了包含双聚体的细胞核组。最后一轮聚类识别了每个主要类别内的亚群体，其亚群体的最优数量由两个聚类稳健性指标决定。最终的细胞核集具有中位数2156个基因和5149个独特的分子标识符（转录本）被检测到。我们未能在这些转录组亚群中基于snATAC-seq数据找到进一步的细分。这种从头聚类方法使我们能够在所有三个大脑区域生成统一的聚类集。