加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了一些最具侵略性和难以治疗的癌症中隐藏的弱点，这为攻击那些已经抵抗治疗数十年的肿瘤带来了新的希望。小细胞神经内分泌癌可以在肺、前列腺和卵巢中发展。这些快速生长的肿瘤往往在早期就扩散，至今仍是成功治疗最困难的癌症之一。此类癌症的一个关键特征是名为RB的基因缺失。在正常情况下，RB有助于控制细胞的生长。当该基因缺失时，癌细胞迅速增殖，并对许多靶向疗法产生抵抗。现在，《国家科学院院刊》上发表的一项新研究表明，失去RB基因也创造了一个意想不到的脆弱性，研究人员相信这可能成为强大的治疗靶点。致命癌症中的隐藏依赖性 UCLA团队发现缺乏RB基因的癌细胞对一种名为E2F3的蛋白质生存变得高度依赖。在实验室实验中，阻断E2F3通过一种称为“合成致死”的过程阻止了肿瘤生长。简单来说，癌细胞可以在没有RB的情况下存活，但当RB和E2F3都缺失时它们无法生存。与缺失的RB一起去除E2F3暴露出一个关键的弱点，研究人员相信可以利用这个弱点进行未来的疗法。“发现像这样的脆弱性为考虑全新的治疗策略打开了大门，”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学与分子遗传学系的总统椅发展免疫学教授Owen N. Witte博士说，他还是加州大学洛杉矶分校乔恩森综合癌症中心的成员。“这尤其重要，因为几十年来我们对这些癌症的治疗没有重大变化。当我在50多年前作为医学生首次接触这些肿瘤时，生存率统计几乎与现在相同。”研究小细胞癌的更好模型 由于缺乏现实的实验室模型，小细胞神经内分泌癌（特别是发生在前列腺的癌症）的进展受到阻碍。没有这些模型，科学家们很难确定这些肿瘤依赖的基因并揭示其生物学弱点。为了解决这个问题，加州大学洛杉矶分校的研究人员对正常人前列腺细胞进行了五种主要致癌基因变化的工程，包括RB和TP53的缺失。这些细胞被培养成类器官，然后用于在小鼠中产生肿瘤，创建与人类小细胞前列腺癌密切相似的模型。这项工作建立在Witte实验室十多年来发展小细胞神经内分泌前列腺癌专用模型的研究基础上。 CRISPR筛选揭示共有的弱点 使用这些模型，研究团队进行了基因组范围的CRISPR筛选，检查了数千个基因，以确定哪些基因对于癌细胞的生存至关重要。研究人员识别出了近1400个在维持癌细胞存活中起重要作用的基因。其中最显著的发现之一是，不同器官的小细胞癌都对E2F3有强烈的依赖性。当科学家降低RB缺乏的癌细胞中的E2F3水平时，肿瘤停止分裂，无法再形成集群，并且在某些情况下完全死亡。“并不是这两个基因做相同的事情，”Witte说，他还是加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的创始名誉主任和加州大学洛杉矶分校帕克癌症免疫治疗中心的共同主任。“但它们共同作用的组合对癌细胞变得必不可少。失去一个基因可能没什么大不了，但失去两个基因对肿瘤生长的影响是显著的。” “这些新的模型系统使我们能够发现一个在其他情况下非常难以找到的遗传脆弱性，”第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子与医学药理学助理教授Evan Abt博士补充道。现有FDA批准的药物可能提供捷径 由于目前没有药物直接靶向E2F3，研究人员寻找其他方法来利用癌症的弱点。他们发现，通过抑制一种称为DHODH的酶来阻断参与生产DNA构建块的代谢途径，可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。这个发现尤其引人注目，因为DHODH抑制剂，包括来氟米特和替普米特，已经获得FDA批准用于治疗自身免疫疾病。重新利用现有药物可能加速新疗法的开发，以帮助患有这些癌症的患者。“令人兴奋的是，我们的发现为以新方式应用现有药物打开了大门，”Abt说。“通过了解这些癌症如何依赖E2F3，我们可以开始考虑可能会在患者中更快奏效的策略。”虽然研究仍处于早期阶段，但这些发现提供了对将来研究的有希望的方向。