摘要：RAS鸟苷核苷酸交换因子七少父（SOS1和SOS2）是RAS信号通路的关键调节因子，控制细胞增殖、分化和存活过程，这些过程对正确的组织稳态至关重要。虽然缺乏SOS1和SOS2的鼠标迅速死亡，但我们在此论证，SOS1和SOS2的联合基因消融会引发自发的、肠源性致命性细菌血症。双缺失（DKO）SOS1/2小鼠表现出广泛的肠道组织损伤、大量细菌从肠道泄漏，并迅速发展为多脏器衰竭和死亡。在细胞层面，SOS1和SOS2的缺失导致免疫细胞的显著减少以及肠道干细胞丰富度和增殖能力的显著下降，同时伴随肠道结构的严重破坏和上皮通透性增加，表明肠道屏障完整性的崩溃。值得注意的是，旨在增强细胞干性治疗干预显著改善了SOS1/2 DKO小鼠的生存，恢复了肠道增殖和组织结构。总体而言，我们的研究发现SOS1和SOS2是肠道稳态和系统性感染期间再生能力的重要调节因子，并揭示了增强干性作为克服致命脆弱性对抗脓毒症的潜在策略。致谢：作者感谢CIC的病理单元、小鼠模型实验单元和高级细胞分析单元在进行此项工作的过程中提供的帮助。资助：这项工作得到了ISCIII-MCUI（FISPI22/01538和PI25/01247）、JCyL（SA264P18和SA222P23至UIC 076）、ISCIII-CIBERONC（组CB16/12/00352）以及Solorzano-Barruso基金会（FS/7-2022）的资助。研究由FEDER基金共同资助，并得到卡斯蒂利亚和莱昂的优秀研究结构战略研究计划支持（CLC-2017-01）和AECC卓越项目Stop Ras Cancer（EPAEC222641CICS）。作者信息：作者和隶属机构：西班牙萨拉曼卡大学癌症研究中心，CSIC-萨拉曼卡大学，CIBERONC，萨拉曼卡，西班牙。作者有：Andrea Olarte-San Juan，Pablo Rodríguez-Ramos，Alba Díaz-Aguilera，Nuria Calzada，Carmela Gómez，Alberto Fernández-Medarde，Eugenio Santos和Rósula García-Navas。萨拉曼卡大学医学院人类解剖学与组织学系，米格尔·德·乌纳穆诺校区，萨拉曼卡，西班牙。Carmela Gómez。格罗宁根大学分子药理学系，荷兰格罗宁根。Rocío Fuentes-Mateos。格罗宁根大学医学中心的格罗宁根哮喘与COPD研究所（GRIAC），荷兰格罗宁根。Rocío Fuentes-Mateos。马德里CIBER肥胖和营养生理病理学（CIBEROBN）；圣地亚哥德孔波斯特拉大学医学分子研究与慢性疾病研究中心（CIMUS）生理学系，圣地亚哥德孔波斯特拉，西班牙。Rubén Nogueiras。卡斯蒂利亚和莱昂神经科学研究所神经可塑性与神经修复实验室，萨拉曼卡大学，萨拉曼卡，西班牙。David Díaz。萨拉曼卡生物医学研究所，IBSAL，萨拉曼卡，西班牙。David Díaz。西班牙瓦伦西亚国际大学，瓦伦西亚，西班牙。Rósula García-Navas。作者：Andrea Olarte-San Juan，Pablo Rodríguez-Ramos，Alba Díaz-Aguilera，Nuria Calzada，Carmela Gómez，Rocío Fuentes-Mateos，Alberto Fernández-Medarde，Rubén Nogueiras，David Díaz，Eugenio Santos，Rósula García-Navas。通讯作者：请联系Eugenio Santos或Rósula García-Navas。伦理声明：竞争利益：作者声明没有竞争利益。伦理批准：所有小鼠实验已获得萨拉曼卡大学生物伦理委员会的批准（#987，#1263），并在其NUCLEUS动物设施内进行，符合欧洲（2007/526/CE）和西班牙（RD53/2013）有关动物护理和实验的指导方针。附加信息：出版方声明：施普林格自然对已出版地图及机构隶属的管辖权声明保持中立。编辑：Cristina Munoz-Pinedo博士。权利和许可：开放获取：本文章在知识共享署名4.0国际许可证下发布，该许可证允许在任何媒介或格式中使用、共享、改编、分发和复制，只要您适当地向原作者及来源致以信用，提供知识共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。该文章中包含的图像或其他第三方材料均已包括在该文章的知识共享许可证中，除非在材料的信用行中另有说明。如果材料未包含在该文章的知识共享许可证中，并且您的预期使用未被法定规定允许或超过了允许的使用，您将需要直接从版权所有者处获得许可。