科学家们发现了遗传构成在影响癌症风险方面的重要作用的首次直接证据，遗传基因与获得的遗传突变相互作用，塑造肿瘤的进化方式。这些发现可能解释了为什么某些人在相同环境中更容易患癌症，并建议未来的癌症预防和筛查策略可能需要更仔细地考虑遗传遗传学和人群多样性。这项研究今天在《自然》杂志上发表，并在小鼠中进行，表明对DNA损伤癌症治疗的反应可能因患者的遗传背景而有所不同，从而加强了个性化治疗的理由。肿瘤的出现是因为我们的DNA积累了错误或突变，这导致细胞生长加快，并忽略了本应指示受损细胞在造成伤害前死亡的信号。环境暴露，例如香烟烟雾或阳光，影响DNA损伤的程度，遗传性基因改变则可以改变突变的积累数量。然而，并非所有暴露于相同环境风险因素的人都会发展为癌症。大多数吸烟者不会发展为肺癌，而一些非吸烟者却会罹患肺癌。原因几乎肯定与我们的遗传基因构成有关，但在患者队列研究中找到直接证据一直很具挑战性。虽然许多研究表明遗传基因差异影响癌症风险，但由于个体在生活方式、环境和暴露历史等方面的差异，证明这一联系一直很困难。这项研究是剑桥大学、爱丁堡大学及其他欧洲和美国的机构之间多年国际合作的结果，由邓肯·奥登教授、莎拉·艾特肯博士和马丁·泰勒教授共同领导。在主要在剑桥大学癌症研究UK（CRUK）剑桥研究所进行的实验中，科学家们开发了一种实验性方法，使他们能够在实验中控制环境因素，表明遗传背景本身可以改变肿瘤的发生和进化。研究团队培育了四种对肝癌有不同易感性的鼠类，展现出与人类群体中看到的遗传多样性相当的水平。他们随后让小鼠暴露于一次性剂量的肝脏致癌物二乙基亚硝胺（DEN）。DEN存在于烟草烟雾和某些加工食品中，已知会导致肝细胞DNA损伤，导致可能引发肿瘤生长的突变。由于每只小鼠在相同年龄（15天大）下接受相同剂量，并在受控条件下进行，研究人员能够消除会混淆人类研究的环境差异。然后，他们对近600个肿瘤的基因组进行了测序，并分析了肿瘤发展的基因活性，还检查了未治疗的小鼠，以比较不同品种中自发肿瘤形成的情况。通过使用这些数据，他们能够重建每个肿瘤是如何从其原始的致癌突变中进化而来的。在所有鼠类中，癌症几乎总是获得一种激活相同癌症促进信号系统的癌症驱动突变，称为MAPK通路。这是控制重要生命过程（包括细胞生长和细胞分化）的多步信号级联，并在多种癌症类型中发挥关键作用。然而，根据小鼠的遗传基因，所获得的特定驱动突变改变了其它癌症相关信号通路的活性，并且导致整个基因组复制的显著倾向，这是染色体整个组别的复制事件。主要作者邓肯·奥登教授在CRUK剑桥研究所领导研究，目前在德国海德堡的DKFZ（德国癌症研究中心）工作，他表示：“癌症并非完全偶然产生。尽管肿瘤通常达到相同的生物学终点，但通往该终点的道路由个体的遗传背景决定。我们首次能够展示遗传背景在多大程度上影响突变过程和导向肿瘤发展的通路。”研究人员表示，这些发现对癌症筛查和精准医学具有重要影响。第一作者莎拉·艾特肯博士，耶鲁大学医学院助理教授，也参与了在CRUK剑桥研究所的研究，她表示：“如果遗传背景影响癌症风险和肿瘤的进化轨迹，那么未来的癌症预防和筛查策略将需要考虑遗传基因和人群多样性。同样，个人对癌症药物的反应可能会根据其遗传背景有所不同，因此我们可能需要量身定制我们的诊断和治疗。”}