携带 APOE2 型 apolipoprotein E 基因的人往往寿命更长，阿尔茨海默病风险较低。科学家们多年来已知这种优势，但背后的生物学原因仍然不清楚。来自巴克老龄化研究所的一项新研究，发表于《衰老细胞》期刊，表明 APOE2 有助于神经元保护其 DNA 并避免衰老。衰老是一种损伤和功能不良的细胞状态，随着年龄的增长而变得更加常见，并被认为与神经退行性疾病有关。结果显示 APOE 的作用超出了其在胆固醇运输中的熟悉参与。它们表明，该基因的不同版本可能会影响脑细胞在时间推移中保持和修复其遗传物质的能力。巴克研究所的高级作者、博士 Lisa M. Ellerby 说：“我们多年来一直知道 APOE2 的携带者往往寿命更长，阿尔茨海默病风险较低，但保护机制一直是一个黑匣子。我们的研究表明 APOE2 神经元在防止和修复 DNA 损伤方面表现得更好，并且抵抗驱动晚年衰退的细胞衰老程序。我们的发现指向完全新的治疗方向。”比较三种 APOE 变体 APOE 有三种常见形式，APOE2、APOE3 和 APOE4。这些变体仅在两个氨基酸上有所不同，但它们对脑部衰老有着非常不同的影响。已知 APOE4 是晚发型阿尔茨海默病（通常在 65 岁后）的最强遗传风险因素。相反，APOE2 在人群研究中一再与更长的寿命和较低的痴呆风险相关。为了研究 APOE 变体如何影响神经元衰老，研究人员使用了经过基因工程改造的人类诱导多能干细胞（iPSCs），使其仅在 APOE 位点上存在差异。团队将这些细胞转化为两种类型的神经元。一组由抑制性 GABA 能神经元组成，而另一组由兴奋性谷氨酸能神经元组成。然后，研究人员比较了 APOE2、APOE3 和 APOE4 对每种细胞类型的影响。他们还研究了携带人类 APOE2、APOE3 或 APOE4 基因的年龄较大的小鼠的海马组织。APOE2 神经元显示较少的 DNA 损伤。研究人员发现，APOE2 神经元的 DNA 损伤累积较少。大量和单细胞 RNA 测序显示，APOE2 GABA 能神经元强烈激活了参与 DNA 修复和损伤反应的途径。与此同时，APOE4 神经元显示出与阿尔茨海默病相关的基因活性模式。DNA 链断裂的直接测量支持了这些发现。与其他基因变体的神经元相比，APOE2 神经元的 DNA 损伤显著较少。脑细胞抵抗细胞衰老。APOE2 神经元似乎在抵抗衰老方面表现得更好。团队将兴奋性神经元暴露于辐射或化疗药物多柔比星，这两者都可能损害 DNA 并使细胞承受严重压力。APOE2 神经元显示出较低的衰老标志物（包括 p16 和 CRYAB）水平，与 APOE3 和 APOE4 神经元相比。他们还具有较小的核仁和更好保存的核结构，这两者都是细胞保持健康内部结构的迹象。APOE2 蛋白可能转移某些保护。研究人员还测试了 APOE2 的保护作用是否可以使携带 APOE4 的神经元受益。当他们向 APOE4 神经元添加重组 APOE2 蛋白时，细胞在辐射暴露后表现出减少的 DNA 损伤信号。结果提供了早期迹象，表明 APOE2 的部分保护作用可能是可转移的，而不是仅限于天生携带该基因变体的人。老鼠大脑中出现类似迹象。小鼠实验产生了类似的模式。老年的 APOE2 基因敲入小鼠的核仁较小，核骨架蛋白 Lamin A/C 水平较高，海马中异染色质保存较好，与携带 APOE3 或 APOE4 的小鼠相比。这些特征与脑细胞健康衰老相关，并进一步支持了人类神经元实验的发现。关于 APOE 和脑衰老的新视角。DNA 损伤和细胞衰老正在越来越多地被认为是衰老和与年龄相关的疾病（包括阿尔茨海默病）的主要因素。“到目前为止，APOE 领域主要集中在脂质处理和淀粉样 β 生物学上，”Ellerby 说。“通过表明 APOE 等位基因也调节神经元如何保护其基因组，这项研究将一个重要的长寿基因与两个最积极研究的衰老特征联系起来。”根据 Ellerby 的说法，这些发现增加了这样的可能性，即旨在改善 DNA 修复或从大脑中去除衰老细胞的治疗方法可以重现 APOE2 的一些自然益处。这些策略可能最终有助于携带高风险 APOE4 变体的人。“让我们感到惊讶的是，两种截然不同的实验之间，图像的一致性有多高。”