匹兹堡大学医学院的科学家们识别出在黑色素瘤肿瘤如何避免死亡并持续生长的长期谜团中一个关键的缺失部分。本周在《科学》杂志上，Jonathan Alder博士及其同事描述了一系列基因变化，使黑色素瘤细胞能显著延长其生命周期，同时促进快速的肿瘤生长。这一发现可能重新塑造研究者对黑色素瘤的理解，并可能指向新的治疗策略。“我们做了一件从本质上看基于以前基础研究显而易见的事情，并与患者发生的事情联系了起来，”Alder说，他是匹兹堡大学医学院肺部、过敏和重症医学科的助理教授。端粒帮助控制细胞的寿命 端粒是位于染色体末端的保护帽，帮助防止DNA降解。每当健康细胞分裂时，其端粒会变得短一点。最终，它们缩短到细胞无法再分裂的地步。保持端粒在适当长度对于健康至关重要。端粒过短可能导致与早老和早逝有关的疾病。另一方面，异常长的端粒通常与癌症有关。科学家们早就知道，黑色素瘤肿瘤的端粒特别长，尤其是与许多其他类型的癌症相比。“在黑色素瘤与端粒维护之间存在某种特殊的联系，”Alder说。“一个黑素细胞要转化为癌症，最大的一大障碍就是要使自己不朽。一旦它能做到这一点，就走上了癌症的道路。” 黑色素瘤背后的缺失基因链 端粒酶可以延长端粒，帮助保护染色体并预防细胞死亡。在大多数健康细胞中，端粒酶处于不活跃状态。然而，许多癌症通过名为TERT的端粒酶基因突变激活该酶，使癌细胞能够继续分裂。黑色素瘤特别依赖这一策略。大约75%的黑色素瘤肿瘤携带增加端粒酶生产和活性的TERT突变。然而，有一个谜团。即便研究人员将TERT突变引入黑素细胞，他们仍无法重建在黑色素瘤肿瘤中发现的异常长端粒。这表明缺少另一个重要的因素。进行博士研究的内科医生Pattra Chun-on在Alder的实验室中，着手揭开这一缺失联系。依靠她在癌生物学方面的背景以及对端粒日益增长的兴趣，她调查了为何单靠TERT突变不足。“这个故事有趣的部分是，当Pattra加入我的实验室时，”Alder说。“她联系了我，告诉我她对研究癌症感兴趣。我告诉她我研究短端粒而不是长端粒。这一直持续到我意识到Pattra永远不会接受'不'的答案。” TPP1完成了拼图 Alder实验室之前的工作在分析癌症突变数据库时发现了一种名为TPP1的端粒结合蛋白的频繁突变。Chun-on发现这些TPP1突变与TERT突变非常相似。它们发生在TPP1的新注释启动子区域，并增强了该蛋白的生产。这个发现立即引起了Alder的注意，因为科学家们已经证明TPP1增强了端粒酶的活性。“十多年前的生物化学家们在试管中表明TPP1增加了端粒酶的活性，但我们不知道这实际上发生在临床中，”他说。Chun-on同时在匹兹堡大学公共卫生学院的环境与职业健康系攻读博士学位，随后将突变形式的TERT和TPP1都引入细胞中。合作之下，这两种蛋白质产生了特征性黑色素瘤肿瘤的异常长端粒。结果表明TPP1是长久以来寻找的缺失因素，这一因素从显而易见的地方隐藏起来。未来黑色素瘤治疗的新靶点 这些发现为黑色素瘤如何发展和生存提供了新的解释。它们还识别出一种特定于癌症的端粒维护系统，可能成为未来治疗的有前景靶点。该研究的其他作者包括Angela M. Hinchie、Agustin A. Gil Silva博士、Elizabeth Rush、Cindy Sander、Brittani K.N. Seynnaeve医学硕士、约翰·M·柯克伍德医学博士，均来自匹兹堡大学、UPMC或两者；Holly C. Beale博士和Olena M. Vaske博士，均来自加州大学圣克鲁斯分校；Carla J. Connelly，来自约翰霍普金斯大学；以及Carol W. Greider博士，加州大学圣克鲁斯分校和约翰霍普金斯大学。该研究得到了国家卫生研究院R35CA209974和R01HL135062的资助。