Snip 人工智能设计工具制造出能够打破稳定数百年的键合的蛋白质。蛋白质是由氨基酸链组成，这些氨基酸通过称为肽键的化学键连接在一起。就其本身而言，这些键是极其稳定的；据估计，它们的半衰期可达数百年。然而，在地球的环境中，大多数蛋白质的存在时间远没有那么长。这是因为生物已进化出几种方法来催化肽键的断裂，这些方法已经多样化为无数种专业的蛋白质消化酶。蛋白酶几乎无处不在，通常能够迅速分解进入环境的任何蛋白质。现在，研究人员基本上绕过了这一多样化过程，利用基于人工智能的蛋白质设计工具，从两种类型的蛋白酶中提取催化核心，并替换整个其余部分。所产生的酶可以被调整为切割特定的蛋白质，研究人员通过使其切割与神经疾病相关的蛋白质来证明其有效性。切割蛋白质 基本的肽键看起来并不特别有趣——它是在一个氨基集团与酸性物质连接时获得的，同时释放出一个水分子。正如其名称所暗示的，氨基酸既有氨基团也有酸性集团，使其能够在氨基酸的两侧形成肽键。这对于构建蛋白质中发现的长链是至关重要的。（氨基酸还有具有独特化学性质的侧链，这给骨架赋予了特定的特性。）肽键是通过从氨基集团和酸性集团的部分中去除一个水分子而形成的。信用：维基媒体共享资源 这些肽键的断裂简单地通过分解肽键和水分子来逆转这个过程，并连接它们的部分。由于这两个成分在化学上是稳定的，因此反应需要酶才能频繁发生。如果没有酶，典型的肽键在水中会稳定几百年。生命已经进化出几种酶机制来管理这种催化。这里所涉及的研究依赖于两种不同的机制。一种是一种锌蛋白酶，它的锌原子的正电荷协调着正在断裂的肽键，关键的蛋白酶部分和水分子。蛋白酶部分地从水分子中提取一个质子，使其激活以攻击并打破肽键。研究人员使用的第二种蛋白酶称为半胱氨酸蛋白酶。在这种情况下，酶中的一个半胱氨酸（氨基酸之一）被激活以攻击肽键，形成一个暂时的中间态，其中被切割的蛋白质的一部分与酶发生化学连接。最终，一个水分子打破了这个中间体，释放出被切割蛋白质的第二部分。这两种机制都要求蛋白酶中的一些特定氨基酸在蛋白酶的催化中心相互靠近。蛋白酶中的其他氨基酸有助于确保这些关键的催化氨基酸在正确的位置和正确的方向集合在一起。其余的蛋白酶可能还在某种程度上限制了可切割的蛋白质类型。一些蛋白酶，比如在我们消化系统中活跃的蛋白酶，可以在任何氨基酸旁边进行切割。其他一些则稍微更具选择性，更倾向于在带正或负电荷的氨基酸附近切割。而极少数非常高特异性，例如激活胰岛素的蛋白酶，仅在非常特定的一系列氨基酸附近切割。设计酶 新研究的背后团队主要来自华盛顿大学诺贝尔奖得主大卫·贝克的实验室，他们将设计一种蛋白酶视为一项挑战。首先，肽键的稳定性意味着没有有效催化剂反应不会发生。而要获得该催化剂需要特定氨基酸的极其精确的排列。因此，实验室开发的人工智能蛋白质设计工具是否能够执行此任务并不明显。这两个项目采取了类似的方法。就像进化一样，他们从现有的蛋白酶开始。一个是用于小龙虾消化系统的锌蛋白酶。另一个是来自酵母的半胱氨酸蛋白酶。在这两种情况下，蛋白质结构是已知的，催化切割其他蛋白质的关键氨基酸也是如此。设计过程始于这些氨基酸。设计过程从称为RFdiffusion2的软件开始，它为酶创建一个骨架（该骨架由蛋白质重复的肽键组成）。研究人员为RFdiffusion2提供了一系列约束。首先，任何设计的骨架都必须将功能性蛋白酶所需的关键催化氨基酸聚集在一起。他们还给予了目标氨基酸序列，最终蛋白酶将在该序列切割。