主要 理解遗传变异如何影响复杂性状和疾病风险仍然是人类基因组学中的一个重大挑战。尽管全基因组关联研究 (GWAS) 已经识别出数万个风险位点，但大多数位于非编码区域，这使得解释变得复杂。弥合这一差距的一种常见方法是绘制分子 QTLs (molQTLs)，识别影响中间分子表型（例如基因表达或染色质可及性）的遗传变异，然后测试这些变异与 GWAS 位点的重叠，以推断潜在的调控机制。大多数 molQTL 研究集中于来自大规模 RNA 测序 (RNA-seq) 的 eQTLs，这对于细胞类型特异性效应敏感性低。最近，强大单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 研究表明，基因表达的遗传调控在细胞类型和状态之间有所不同。然而，许多 GWAS 信号仍然缺乏相应的调控效应，这一差距通常被称为“缺失调控”问题。caQTLs 提供了一种补充的模式，直接反映调控元件的物理状态，并捕获非编码变异对增强子和启动子活性的影响。最近的研究表明，caQTLs 与比 eQTLs 更多的 GWAS 位点共定位，特别是在远端元件上，但当前的 caQTL 地图在规模或分辨率上仍然有限，或依赖于从染色质数据推断的基因型。许多 caQTLs 也缺乏相应的 eQTLs，原因尚不清楚，而动态、细胞状态依赖性调控效应往往被忽视。在这里，我们展示了外周血单核细胞 (PBMCs) 中遗传效应对单细胞染色质可及性的一个大规模图谱。我们为 1,042 名个体分析了超过 460 万个单细胞转座酶可及性染色质测定 (scATAC-seq) 和 95,728 个多组学 (RNA + ATAC) 核。经过质量控制，我们分析了来自 922 名供体的 350 万高质量核，配对全基因组测序数据。我们在 28 种免疫细胞类型中识别了 243,225 个 caQTLs，其中超过一半显示出细胞类型特异性效应。整合 caQTL 和 eQTL 数据揭示了超过 70,000 个共定位信号，包括由孟德尔随机化支持的 28,834 个候选顺式调控元件 (cCREs)。我们进一步检测了成千上万个细胞状态依赖的 caQTLs 和 GWAS 共定位，发现单独的 eQTLs 未能捕获，并发现结合 caQTL 和 eQTL 数据提高了基因调控网络 (GRNs) 的推断，相较于传统的多组学方法。连同伴随的文章探讨常见和稀有遗传变异及串联重复变异对基因表达的更广泛影响，这项工作提供了对人类免疫细胞中染色质可及性遗传调控的单细胞视角，填补了仅使用 eQTL 方法留下的空白，以揭示非编码变异如何塑造免疫功能和疾病风险。TenK10K 多组学队列 我们通过分析来自 952 名供体的 460 万个核的染色质可及性 (scATAC-seq)，以及来自 90 名供体的多组学 (RNA + ATAC) 生成了 TenK10K 第一阶段多组学数据集。这 952 名供体来自于被称为 OneK1K 或塔斯马尼亚眼科生物库的 TenK10K 试点队列。这些数据补充了来自 1,925 名供体的 540 万个 PBMC scRNA-seq 数据，包含 932 个与匹配的 scATAC-seq 数据重叠。细胞类型通过与 CITE-seq 参考的标签转移进行注释，得到与 scRNA-seq 数据集一致的 28 种免疫细胞类型。在质量控制后，保留了来自 922 名供体的 3,472,552 个 scATAC-seq 核用于发现分析，另外 60 名供体用于复制。平均而言，每个供体贡献了 3,766 个核；CD14 + 单核细胞 (CD14 Mono ) 是最丰富的细胞类型，而增殖的 CD8 + T 细胞 (CD8 Proliferating) 是最稀有的。独立在每种细胞类型中调用染色质峰，并合并为一个统一的 440,996 个峰的列表。峰宽度范围从 201 到 5,545 bp（中位数为 499 bp）。大多数峰位于启动子远端，只有 4.0% 位于转录起始位点 (TSS) 的 200 bp 内。与现有的染色质可及性数据集相比，只有 44,015 个峰（9.98%）与已知峰或 cCREs 没有重叠。为了评估这些峰的生物特异性，我们聚类了细胞类型富集特征，并观察到按造血谱系分组。