随着大脑的发育，新形成的神经元必须穿过紧密 packed 的组织到达他们在大脑皮层的最终目的地，在那里它们成为大脑通讯网络的一部分。这段旅程逼迫细胞穿过纤维和邻近细胞之间的狭窄缝隙。发表在《自然》期刊的一项新研究揭示了这一过程的意外后果。来自京都大学综合细胞材料科学研究所（WPI-iCeMS）及其合作机构的研究人员发现，迁移的神经元常常经历显著的DNA损伤。具体而言，细胞出现双链断裂，这是一种严重的DNA损伤形式，其中DNA双螺旋的两个链条都被切断。尽管双链断裂通常与突变、细胞功能失常甚至细胞死亡相关，但研究人员发现它们在大脑皮层发育中是正常的一部分。在健康的大脑中，损伤会在造成持久问题之前迅速得到修复。负责该研究的WPI-iCeMS教授Kengaku Mineko说：“正在发育的大脑似乎已经进化出有效容忍和修复神经元损伤的能力。了解这种容忍的极限——以及修复不完全时会发生什么——让我们更接近于理解各种神经系统疾病。” 在神经元迁移过程中发生的DNA损伤 为了研究这种损伤如何发生，研究人员重现了发育神经元所面临的物理挑战。他们引导神经元穿过设计用来模拟生长大脑组织中狭窄空间的小微通道。借助荧光标记，研究小组观察到当神经元通过通道时双链DNA断裂的出现。一旦细胞从另一侧出来，损伤会逐渐消失。大多数断裂在24小时内得到了修复，神经元继续正常工作。研究人员识别出损伤的来源是拓扑异构酶IIβ，这是一种通常帮助细胞管理DNA内部压力的酶。在普通条件下，该酶会暂时切割DNA链以缓解常规细胞活动产生的扭曲和压力，然后再将其重新连接。这个过程可以比作切割一根缠绕的电缆以去除扭结，然后再重新连接。然而，当神经元在挤过狭窄空间时受到机械压力时，该酶可能会在过程中的某个阶段被卡住，导致DNA的部分区域断裂。细胞随后依赖一种称为非同源末端连接的修复机制来重新连接受损的DNA末端。 神经元为何能恢复而其他细胞却不能 研究小组发现神经元的DNA损伤与在相同微通道中移动的某些癌细胞的损伤不同。在癌细胞中，DNA损伤往往更加随机，可能会干扰正常的细胞活动或引发细胞死亡。相比之下，神经元中的DNA断裂主要集中在那些不积极参与关键基因功能的基因组区域。因为重要基因大多未受到影响，细胞能够在暂时的损伤下保持正常功能。 当DNA修复未能成功时 为了探讨修复失败的后果，研究人员设计了缺乏连接酶4的老鼠，这是一种修复DNA断裂所必需的酶。老鼠的发育正常，没有明显的早期异常。然而，当它们达到成年时，开始出现轻微但逐渐加重的平衡问题。这些症状与某些与基因组不稳定性相关的人类疾病相似，影响小脑。 对大脑多样性和疾病的线索 研究结果表明，DNA断裂和修复在大脑生物学中的作用可能比以前意识到的更大。研究人员现在希望了解这些早期的DNA变化是否有助于个体神经元之间的差异，以及它们是否影响后来的神经发育或神经退行性疾病。“这改变了我们对神经元基因组的看法，”Kengaku教授说。“所有神经元都源自相同的DNA，但DNA损伤和修复可以通过短暂的机械旅程在个体神经元之间引入微小的遗传差异。这段历史可能在基因组本身中有所记录。” 该研究通过京都大学、东京大学、大阪大学、新加坡国立大学和东京医科科学研究所的合作进行。