根据发表在《工程学》中的一项研究，一种名为鸦胆子内酯（OL）的天然化合物可能为治疗类风湿性关节炎（RA）提供新的方法。鸦胆子内酯是一种从黄柏皮分离出的四环三萜类化合物。研究人员发现，该化合物通过促进脂酰辅酶A硫酯酶1（ACOT1）的分解及恢复不饱和脂肪酸的平衡来减少关节炎的迹象。研究结果有助于解释鸦胆子内酯在分子水平上如何对类风湿性关节炎产生作用。同时，它们还将ACOT1确定为潜在的新药靶点，并建议纠正扰乱的脂肪酸代谢可能成为治疗RA的有效策略。 鸦胆子内酯减少关节肿胀和损伤研究人员在以完全弗伦德佐剂（CFA）诱导的类风湿性关节炎大鼠中测试了鸦胆子内酯。动物接受了低（50 mg·kg -1 ·d -1）、中（100 mg·kg -1 ·d -1）和高（200 mg·kg -1 ·d -1）剂量的鸦胆子内酯，持续21天。治疗显著减少了关节的肿胀。它还帮助恢复了软骨和滑膜的正常结构，滑膜是衬托在关节内部的组织。此外，鸦胆子内酯改善了免疫器官（包括胸腺和脾脏）的异常变化。该化合物还改变了关节内的免疫活动。它降低了CD3 + T细胞和CD68 + 巨噬细胞的异常高水平。同时，鸦胆子内酯将巨噬细胞从促炎性的M1（CD86）状态转变为抗炎性的M2（CD206）状态。鸦胆子内酯还限制了CD4 + T细胞向促炎的Th17细胞的发展。血液检测显示，鸦胆子内酯以剂量依赖的方式降低了几种炎性分子。这些包括IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α。治疗还降低了类风湿性关节炎标志物，包括RF、CCP-Ab、CRP和MMP-3。 恢复扰乱的脂肪酸代谢研究人员利用多组学技术，包括代谢组学、MALDI质谱成像和蛋白组学，检查鸦胆子内酯如何影响全身的生物过程。它们的分析显示，类风湿性关节炎干扰了几种不饱和脂肪酸的产生和代谢。鸦胆子内酯帮助纠正了这些异常，包括涉及花生四烯酸、亚油酸和α-亚麻酸的变化。实验室实验还检查了鸦胆子内酯对RA滑膜成纤维细胞（SFs）的影响。这些细胞在类风湿性关节炎中可以过度生长并导致炎症、关节组织增厚以及对软骨和骨骼的损害。鸦胆子内酯减缓了异常成纤维细胞的生长，鼓励其进行凋亡，并减少其释放炎性细胞因子。 ACOT1确定为直接靶点一系列测试，包括细胞热转移实验、微尺度热泳动和表面等离子体共振实验，显示鸦胆子内酯直接与ACOT1结合。研究人员测得了分别为（6.18 ± 0.26）μmol·L -1（通过微尺度热泳动（MST）分析）和（6.34 ± 0.38）μmol·L -1（通过表面等离子体共振（SPR）分析）的解离常数（Kd）。鸦胆子内酯增加了ACOT1的泛素化介导的蛋白酶体降解。在这个过程中，细胞将分子标记附加到蛋白质上，并将其送往蛋白酶体，蛋白酶体是负责分解不需要的蛋白质的细胞机械。降低ACOT1也降低了下游蛋白质硬脂酰-CoA脱饱和酶-1（SCD1）的水平。这反过来限制了Janus激酶（JAK）-信号转导子和转录激活因子（STAT）以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信号通路的激活。这些通路有助于调控细胞生存、增殖、炎症和纤维化。通过抑制它们的活性，鸦胆子内酯减少了SFs中的炎症和纤维化变化。额外的拯救实验和使用抑制剂的研究支持了所提出的机制。结果表明，鸦胆子内酯通过靶向ACOT1，调节花生四烯酸通路，并影响下游JAK-STAT/PI3K-AKT信号通路，产生其抗炎、抗增殖和促凋亡的效果。 潜在的新类风湿性关节炎策略类风湿性关节炎是一种慢性系统性自身免疫疾病，全球约有1%的人口受到影响。它发生在免疫系统错误地攻击健康的关节组织时，导致疼痛、肿胀、僵硬和逐步损害。现有治疗方法并不对所有人均有效，有时也会导致严重的不良反应。这些新发现提供了鸦胆子内酯作为潜在疗法的前临床证据，同时还强调了ACOT1和不饱和脂肪酸代谢未来药物开发的有前景靶点。由于研究是在大鼠和分离细胞中进行的，仍需进一步研究来确定鸦胆子内酯在人体中是否安全有效。