主要挑战在于将对复杂性状的遗传效应与其背后的基因调控机制联系起来，这激励了利用RNA测序（RNA-seq）在大规模样本中对基因表达进行研究，例如GTEx研究。尽管这些研究已识别出成千上万的表达数量性状位点（eQTLs），它们对转录本丰度变化的贡献，但目前已知的eQTLs仅能解释大约10%至30%的复杂性状的遗传效应。这表明，复杂性状的基因调控效应可能依赖于在大规模样本中不明显的上下文，例如细胞类型、环境或发育阶段。在此，我们希望表征eQTL特定细胞类型对复杂性状的作用。以往的研究集中在在大规模样本中达到统计显著性的eQTLs，但由于功效有限，这种策略仅识别出一小部分疑似的eQTLs。此外，这一策略倾向于偏向于在组织中所有细胞类型间共享的非典型大eQTL效应，而这些效应在复杂性状的遗传架构和相关基因特征中被稀缺。最近，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）的eQTL研究提高了识别可能对复杂性状的基因调控效应做出贡献的细胞类型特定eQTLs的能力。然而，这些研究也仅关注统计显著的eQTLs，从而使得eQTL特定细胞类型的整体作用变得不明确。我们提出了一种基于划分scRNA-seq数据变异的替代方法。我们的模型不偏不倚地定量分析细胞类型共享和细胞类型特定eQTLs的整体贡献。我们使用这种方法确立了细胞类型特定eQTLs在复杂性状遗传架构中的重要性，并部分解释了为什么已知的eQTLs在功能相关的基因特征中稀缺。CIGMA量化细胞类型特定的eQTLs我们开始通过结合最近的人口规模scRNA-seq数据集来表征细胞类型特定的eQTLs，这显著提高了细胞类型的分辨率，并结合统计遗传模型，这些模型不偏不倚地定量遗传效应，类似于复杂性状遗传力的基因组相关性基础的限制最大似然（GREML）模型。我们的 approach，即细胞类型信息遗传混合模型分析（CIGMA），如图1所示。对于给定的基因，CIGMA量化细胞类型共享eQTLs解释的方差，  g ^{2} ; 细胞类型c特有的eQTLs解释的方差，vc ; 和我们定义的整体eQTL特异性，  v/（  g ^{2} +   v） ，其中  v是细胞类型间的平均vc。当所有vc = 0时，eQTLs在细胞类型间相同；否则，eQTLs部分特定于细胞类型，我们称该基因为细胞类型特定基因（cs-eGene）。研究概览。 a , 我们使用人口规模的scRNA-seq数据和配对基因型作为输入。通常，CIGMA适用于常见的顺式变异，但可以适配多个基因型矩阵，例如，顺式和横式。 b , c , CIGMA适配细胞类型共享和细胞类型特定的eQTLs（αl和γlc），然后输出每个组解释的方差（  g ^{2}和vc）和eQTL特异性（  v/（  g ^{2} +   v））。 d , 我们使用CIGMA输出表征细胞类型特定的eQTLs与关键基因组特征（例如保守基因和复杂性状遗传力）之间的关系。CIGMA在scRNA-seq数据中具有多项关键特性以提供稳健推断。首先，CIGMA考虑到每个个体和细胞类型之间的细胞间变异，包含实验噪声。其次，CIGMA可以联合适配多个随机效应，例如顺式和横式基因组区域或实验批次。第三，我们的主要分析假设细胞类型特定的eQTLs在细胞类型间独立，为了简单性，但CIGMA也可以适配更现实的模型，允许在细胞类型间的任意eQTL相关性。最后，CIGMA参数通过矩方法无偏估计，并通过划分法进行非参数检验。为了评估CIGMA量化细胞类型特定eQTLs所解释方差的能力，我们基于OneK1K的外周血单核细胞(PBMCs)进行模拟，该数据集中包含可用的scRNA-seq数据集中的最大个体数量。经过质量控制，我们包括了10,288个基因，928个个体，7种细胞类型和每个个体平均1,190个细胞。我们对每个基因应用CIGMA于真实的顺式SNP（在基因体内500千碱基内）。我们建立了CIGMA在缺乏eQTLs的情况下良好校准，方法是将基因型在个体间进行重新排列。接下来，我们询问CIGMA是否受到细胞类型共享的eQTL所偏倚。