流行的减肥和糖尿病药物如半胱氨酸及奥扎格伟合（Ozempic）属于更广泛的GLP-1药物组。一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究现已确定了一种以前未被认识的方式，这些新型口服药物可能影响大脑。在小鼠中，这些药物减少了享乐进食的行为，即为了享受而进食而非身体需要能量。药物似乎通过改变位于大脑内部深处的奖赏回路的活性来实现这一点。这一新映射的通路与以前与半胱氨酸治疗相关的食欲控制系统不同。研究人员表示，这也可能提供有关GLP-1药物是否最终可以用于解决涉及奖赏和渴望的其他问题的线索，包括物质使用障碍。\n口服替代注射GLP-1药物\n弗吉尼亚大学团队研究了小分子GLP-1受体激动剂。这些化合物与更大的肽类药物如半胱氨酸不同，而后者用于包括奥扎格伟合（Ozempic）、维戈维（Wegovy）和瑞贝舒（Rybelsus）在内的知名药物。研究人员集中关注经食品药品监督管理局（FDA）批准的口服药物orforglipron以及实验性小分子药物danuglipron。这类口服化合物可以作为药丸服用，制造成本可能低于注射型GLP-1药物。"随着这些药物的可及性不断提高，患者的使用率也在上升，我们必须了解我们所看到的效果背后的神经机制，" NIH国家精神药物滥用研究所的临床主任Lorenzo Leggio博士说道。\n半胱氨酸和其他GLP-1药物如何影响饥饿\n科学家们已经广泛研究了较大的肽类GLP-1药物，如半胱氨酸的影响。研究表明，这些药物通过作用于下丘脑和后脑中的神经网络，减少了由饥饿驱动的进食。关于小分子口服GLP-1药物在进入大脑后会发生什么知之甚少。为了调查，研究人员使用基因编辑技术修改小鼠的GLP-1受体，使其更接近人类的受体。\n大脑深处的一个惊人信号\n研究团队给小鼠分别喂以orforglipron或danuglipron，然后检查大脑哪些部分变得活跃。正如预期的那样，药物影响了与食欲调节相关的区域。然而，它们还激活了中央杏仁核，一个与欲望和奖赏有关的区域。这个区域位于大脑深处，超出了科学家们之前认为GLP-1药物能够直接到达的范围。额外的实验显示，在小鼠为享乐而进食时，中央杏仁核的激活减少了大脑奖励系统重要部分的多巴胺释放。\n降低食物的奖赏\n"我们已经知道GLP-1药物抑制由能量需求驱动的进食行为。现在看起来口服小分子GLP-1也通过参与大脑奖赏回路来减少享乐性进食，"弗吉尼亚大学生物学教授兼共同通讯作者Ali Guler博士说道。这一发现表明，口服GLP-1药物的影响可能超越生理饥饿。它们可能还削弱了使某些食物特别诱人的愉悦奖赏信号。研究人员现在希望确定这些新一代药物是否能够减少对食物以外物质的渴望。后续研究将特别考察它们对物质使用障碍的可能影响。\n资金和监管细节\nNIH通过国家神经疾病与中风研究所（NINDS）资助了这项研究，相关拨款包括R01NS111220、R01NS122834和R01NS120702，以及国家基础医学科学研究所（NIGMS）拨款R35GM140854、国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）拨款R01HL153916和国家癌症研究所（NCI）拨款P30CA044579。这项研究尚未作为与申请相关的临床试验完成，且尚未经过FDA对所述适应症的产品批准。