通常通过攻击感染或外来细胞来保护身体的免疫细胞在阿尔茨海默症及相关疾病患者的大脑中出现异常高的数量。证据表明这些细胞促进了神经退行性变，但研究人员尚不清楚它们的来源或是什么促使它们在大脑中聚集。来自华盛顿大学圣路易斯医学院的新研究指出了一个意想不到的来源，该来源在大脑之外。在对小鼠的实验中，研究人员发现T细胞接收来自淋巴结的信号，这些信号似乎准备它们进入大脑并造成损伤。当科学家们干扰这些信号时，神经退行性变显著减少。这些发现揭示了一个以前未被识别的免疫途径，可能提供一种减缓或潜在停止与阿尔茨海默病和主要tau病相关损伤的方法。这些疾病的特征是在大脑中扭曲的tau蛋白积累。这项研究于9月3日发布在《自然神经科学》上。 大脑外的阿尔茨海默病途径 华盛顿大学医学系神经病学部的巴巴拉·伯顿与鲁本·M·莫里斯三世杰出教授、研究的高级作者达维德·M·霍尔茨曼博士表示，这一发现尤其令人着迷，因为它识别出一个与疾病相关的过程始于大脑之外。这可能使我们能够针对更易获得且更容易理解的机制。“开发神经疾病治疗时的问题之一是，需要设计治疗方案使其能够进入大脑并穿过血脑屏障，但我们可能不需要将药物直接送入中枢神经系统来减轻神经退行性变，”霍尔茨曼说道。“有许多方法可以操作T细胞，这些方法已被广泛研究并获得批准用于其他疾病，但许多方法尚未被探讨用于神经退行性疾病。” 追踪T细胞回淋巴结 霍尔茨曼的实验室在调查免疫系统如何促进神经退行性疾病方面发挥了重要作用。在一项先前的研究中，团队显示去除脑内的T细胞可以阻止小鼠模型中阿尔茨海默病和主要tau病中常见的神经退行性变。下一个问题是这些免疫细胞的来源以及是什么导致它们进入大脑。在新研究中，霍尔茨曼的团队包括博士后研究员、该研究的第一作者郝华博士；共同高级作者杰森·乌尔里希博士，神经病学教授；以及他们的合作者。某些T细胞依赖于被称为树突状细胞的其他免疫细胞来识别它们应攻击的分子靶标。在大脑中，相关树突状细胞，即经典树突状细胞类型1（cDC1），非常稀少。这些细胞中的存在也似乎并没有与伴随tau缠结发展后出现的T细胞相互作用。该证据表明树突状细胞和T细胞激活过程均起源于大脑之外。 阻断免疫信号减少了大脑损伤 为了验证这一可能性，研究人员在小鼠体内消除了淋巴结和其他可能发展tau缠结和神经退行性变的地方的树突状细胞。结果令人震惊。特别是CD8 T细胞的大脑内数量显著减少，伴随的大脑损伤也大部分消失。然而，大脑中tau缠结的数量没有变化。这些小鼠也保持了认知能力。该发现表明，即使tau缠结依然存在，抑制T细胞活性也可能减缓或减少与阿尔茨海默病相关的认知衰退。 大脑损伤如何触发免疫攻击 研究人员仍然不知道确切的信号是什么导致树突状细胞激活T细胞。霍尔茨曼表示，一种可能性是tau引起的损伤释放大脑细胞的物质。这些物质可能接着旅行到颈部的淋巴结，在那里树突状细胞识别并呈现它作为T细胞的靶标。然后，T细胞可能被引导到大脑，在那里它们的活性促进了神经退行性变。 阿尔茨海默病治疗的新潜在途径 因为这一免疫途径在大脑之外运作，它可能提供几种新的治疗靶点。霍尔茨曼的团队现在正在测试是否在中年阶段（大约tau缠结开始出现的时间）干扰树突状细胞的活性，可以产生与本研究中从出生起封锁细胞时相同的保护效果。研究人员还在努力识别导向T细胞进入大脑的具体信号。如果能确定该信号，它可能提供另一种方式来阻止免疫细胞到达大脑组织并造成损伤。“直到不久前，大多数人，包括我自己，还不明白。”